CANCER DE PANCREAS NUEVAS DROGAS

Critical Reviews in Oncology Hematology 67(1):27-38 Jul, 2008


El cáncer de páncreas tiene una elevada mortalidad, con una tasa de supervivencia a 5 años de menos del 4%. El único tratamiento potencialmente curativo para la enfermedad localizada es la cirugía; aunque la mediana de la supervivencia de los casos sometidos a cirugía radical es de aproximadamente 20 meses, con una tasa de supervivencia a 2 años del 20% al 40%. El mal pronóstico se debe a que, al momento del diagnóstico, el 80% de los pacientes no son candidatos para la resección quirúrgica debido a la diseminación local o a la presencia de metástasis. La mayoría de los casos sólo es pasible de tratamientos paliativos para mejorar la calidad de vida, pero la mediana de la supervivencia comunicada para la enfermedad avanzada es de 3 a 4 meses. Después de una publicación aparecida hace aproximadamente 10 años, la gemcitabina se transformó en el quimioterápico de elección para la enfermedad avanzada luego de demostrar su superioridad frente al fluorouracilo. En esta reseña, se analizaron los avances terapéuticos para el cáncer de páncreas.Tratamiento quirúrgico para el cáncer de páncreasComo se mencionó anteriormente, sólo entre el 15% y el 20% de los pacientes tienen enfermedad resecable al momento del diagnóstico y, aun en estos casos, la supervivencia es mala ya que llega solamente a entre el 20% y el 40% a los 2 años. El carcinoma pancreático resecable se define como un tumor sin metástasis a distancia y con un plano tisular definible entre éste y las arterias regionales. El fracaso del tratamiento quirúrgico se debe, en el 97% de los casos, a la recurrencia locorregional y a las metástasis abdominales tanto hepáticas como peritoneales. Según los autores, estos resultados indican que la cirugía per se no es suficiente para mejorar el pronóstico y que son necesarios tratamientos adicionales.Terapia adyuvante y neoadyuvante para el cáncer pancreáticoComentan los autores, que las pruebas disponibles avalan la quimioterapia adyuvante en el cáncer de páncreas y puede utilizarse gemcitabina o fluorouracilo durante 6 meses. La quimioradioterapia adyuvante puede ser útil después de la resección quirúrgica con márgenes de resección positivos, aunque es necesaria la realización de más estudios aleatorizados. Para los investigadores, la implementación de quimioterapia adyuvante crea dificultades para los pacientes debido principalmente a las secuelas de la cirugía y, por ende, puede ser más útil el tratamiento prequirúrgico para reducir la masa tumoral en la enfermedad localmente avanzada y aumentar la posibilidad de resección quirúrgica radical. Estos datos señalan un posible lugar para la terapia neoadyuvante, aunque se realizaron pocos ensayos de este tipo. Por ello, la terapia neoadyuvante para tumores pancreáticos potencialmente resecables permanece en fase experimental ya que no hay ensayos aleatorizados amplios.Enfermedad avanzadaEl cáncer pancreático avanzado comprende dos situaciones clínicas: la enfermedad localmente avanzada y la enfermedad metastásica. Destacan los autores, que se evaluaron nuevas estrategias terapéuticas en los últimos años a fin de mejorar el pronóstico en los casos de tumores pancreáticos avanzados, pero éste continúa siendo malo, con una mediana de supervivencia que oscila entre 6 y 10 meses para la enfermedad localmente avanzada y de 3 a 6 meses para la enfermedad metastásica.El cáncer de páncreas irresecable localmente avanzado se define como el tumor que incluye una estructura vascular -como la arteria mesentérica superior, el eje celíaco o la vena mesentérica superior o la confluencia portal- en ausencia de metástasis a distancia, así como una masa ganglionar peripancreática. Se evaluaron diversos enfoques preoperatorios a fin de disminuir la masa tumoral y posibilitar la resección quirúrgica radical, que es el único tratamiento potencialmente curativo. Por medio de los resultados de diferentes ensayos, se señaló que en un 12% a un 22% de los pacientes fue posible la resección quirúrgica del tumor primario luego de la quimiorradioterapia y que, en estos casos, se logró prolongar la supervivencia en forma leve, pero significativa (10 meses) en comparación con la quimioterapia o la radioterapia por separado (6 a 9 meses). En conjunto, los resultados de los estudios aleatorizados de fase III con 5-fluorouracilo y de fases I y II con gemcitabina, concurrentemente con la radioterapia, indicaron que la quimiorradioterapia mejoró la supervivencia y la calidad de vida comparado con los cuidados de sostén con radioterapia solamente. Por otro lado, indican los autores que no se ha definido claramente el papel de la quimioterapia sola respecto de la quimiorradioterapia. También, hay que considerar que algunos pacientes con enfermedad localmente avanzada pueden presentar una progresión tumoral rápida y presentar enfermedad metastásica en semanas, a pesar del tipo de tratamiento y de que estrategias tan intensivas pueden ser difíciles de tolerar por individuos que de por sí están en mal estado general, y, además, por la proximidad de estructuras radiosensibles al lecho pancreático. Por ello, la quimioterapia es el tratamiento estándar más aceptado para la enfermedad localmente avanzada, mientras que la quimiorradioterapia debe reservarse para casos seleccionados con buen estado general y sin signos de enfermedad metastásica.En cuanto a la enfermedad metastásica, la quimioterapia nunca es curativa y los potenciales beneficios paliativos deben sopesarse con los efectos tóxicos. El papel de la quimioterapia como tratamiento paliativo para el cáncer pancreático avanzado se demostró en diversos ensayos clínicos en los últimos años y en un metanálisis recientemente publicado que mostraron que dicho tratamiento posibilitó una mejoría en la supervivencia y en la calidad de vida en comparación con los cuidados de sostén solamente. Sobre la base de un estudio aleatorizado de fase III que mostró la superioridad de la gemcitabina como agente único con respecto a la monoterapia en bolo con 5-fluorouracilo en la mejoría clínica y la supervivencia en la enfermedad avanzada, la primera se convirtió en el tratamiento de primera línea para el cáncer pancreático avanzado metastásico, mientras que el 5-fluorouracilo quedó como una alternativa aceptable. Además, según los autores, hasta el momento no se pudo demostrar la superioridad clínica de la gemcitabina sobre los esquemas más activos con 5-fluorouracilo como su administración en infusión o con ácido folínico. Diversos ensayos de fase III evaluaron la combinación de gemcitabina con otros agentes quimioterápicos como el cisplatino, oxaliplatino, 5-fluorouracilo, capecitabina e irinotecán -mayormente de a pares-, con el objetivo de mejorar el pronóstico de la enfermedad avanzada. En ellos no se pudo demostrar una superioridad sobre la utilización de gemcitabina como monoterapia en cuanto a un incremento en la supervivencia. Sin embargo, destacan que la mayoría de estos estudios no tuvo el suficiente poder estadístico para detectar diferencias leves en la supervivencia. No obstante, un metanálisis que incluyó 3 687 pacientes con cáncer pancreático avanzado mostró, por un lado, un beneficio leve en la supervivencia para la combinación de gemcitabina con análogos del platino en las personas más jóvenes con buen estado general, y por otro, su ineficacia o resultados perjudiciales en aquellas con mal estado general.Un metanálisis publicado recientemente con 9 970 pacientes con cáncer pancreático localmente avanzado o metastásico confirmó tanto el beneficio significativo en la supervivencia de la quimioterapia comparado con los cuidados paliativos como la superioridad de la combinación de regímenes basados en gemcitabina respecto de la gemcitabina como monoterapia. Un análisis de subgrupo avaló la utilización de esta droga en combinación con un compuesto platínico o capecitabina. Los investigadores señalan que, si se toman en conjunto estos datos, la quimioterapia combinada con un análogo del platino o capecitabina puede tener beneficiosos en determinados subgrupos de pacientes, específicamente los más jóvenes y con buen estado general, mientras que los individuos de mayor edad o con mal estado general son candidatos para la monoterapia con gemcitabina.Aproximadamente la mitad de los enfermos fracasan con el tratamiento de primera línea, pero aquellos en buen estado general pueden ser candidatos a una quimioterapia de segunda línea, aunque los datos al respecto son limitados y no hay consensos sobre los regímenes de rescate. Dos ensayos retrospectivos recientes indicaron que los casos seleccionados (pacientes más jóvenes, en buen estado general y con progresión de la enfermedad después de al menos 6 meses del tratamiento inicial) pueden ser buenos candidatos para la terapia de segunda línea y obtener beneficios en cuanto al control de los síntomas relacionados con la enfermedad y el tiempo para la progresión. Los sujetos que respondieron a la quimioterapia de primera línea con gemcitabina tienen mayor probabilidad de obtener una remisión parcial o la estabilidad de la enfermedad después de un tratamiento de segunda línea que incluya 5-fluorouracilo y oxaliplatino. La combinación de oxaliplatino, fluorouracilo y leucovorina fue bien tolerada. La terapia de segunda línea en la enfermedad refractaria a gemcitabina comprende la combinación de capecitabina con oxaliplatino o la monoterapia con capecitabina, tratamientos ambos que demostraron actividad.Sin embargo, las opciones terapéuticas para el cáncer pancreático avanzado son limitadas y, por ello, surgió el interés en investigar las terapias biológicas dirigidas. En un ensayo aleatorizado se comparó la combinación de gemcitabina más marimastat, un inhibidor de las metaloproteinasas, con gemcitabina más placebo, pero no pudieron demostrarse diferencias en cuanto a la supervivencia global, la supervivencia libre de progresión de la enfermedad y la tasa de respuesta global entre los grupos. En otros estudios, tampoco pudieron demostrarse ventajas en la supervivencia global cuando se evaluaron los inhibidores de la farnesil transferasa (tipifarnib) en combinación con gemcitabina o las drogas antiangiogénicas -como el bevacizumab o el sorafenib- combinadas con gemcitabina en comparación con gemcitabina más placebo. Con respecto a los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico, se demostró una ventaja mínima pero significativa en la supervivencia a favor del erlotinib combinado con gemcitabina; resultados comparables se obtuvieron con la combinación de gefitinib con gemcitabina. El uso de cetuximab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el dominio extracelular del receptor del factor de crecimiento epidérmico, mostró resultados promisorios en los ensayos preliminares. Sin embargo, un estudio que comparó el cetuximab más gentamicina con gemcitabina sola en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico, no pudo demostrar una ventaja clínica significativa con respecto a la supervivencia global, la supervivencia libre de progresión y la respuesta. Los estudios que examinaron la combinación de cetuximab, gemcitabina y análogos del platino mostraron resultados contradictorios.ConclusiónLa cirugía es el único tratamiento potencialmente curativo para el cáncer de páncreas. Sin embargo, el 80% de los pacientes presentan enfermedad irresecable al momento del diagnóstico. Después de que se demostraron los beneficios clínicos y la mejoría en la supervivencia global con la quimioterapia con gemcitabina hace 10 años, este agente se transformó en la terapia de elección para el cáncer pancreático avanzado. Aunque se evaluó la actividad de nuevos agentes quimioterápicos o terapias biológicas en combinación con gemcitabina, con el objetivo de mejorar el pronóstico, la mayoría de los resultados fueron desalentadores o mostraron un beneficio significativo mínimo en la supervivencia. Es necesaria la evaluación tanto de nuevas estrategias terapéuticas como de las terapias biológicas para mejorar los resultados en pacientes con esta enfermedad.