CIRUGIA ONCOLOGICA EN CHILE

Rev. Chilena de Cirugía. Vol 59 - Nº 1, Febrero 2007; págs. 84-88

Documentos



Cirugía oncológica El por qué de una nueva especialidad quirúrgica derivada de la cirugía general*

Surgical oncology. The reason why a new oncologic specialty derived from general surgery



Dr. JUAN ARRAZTOA ELUSTONDO1,2

1Instituto Nacional del Cáncer. 2Universidad de los Andes. Santiago, Chile

Dirección para correspondencia

Especialista, según la definición del Diccionario de la Real Academia de la Lengua Castellana, es aquel individuo que se dedica preferentemente a una actividad determinada. En el caso de los cirujanos, somos especialistas en cirugía por nuestra dedicación preferente a esta rama de la Medicina.

La cirugía general es una de las especialidades de la medicina que se ha ido desarrollando desde el tiempo de Hipócrates. El gran avance coincidió con el conocimiento del papel que jugaban las bacterias en las infecciones de las heridas y en como se manejaba esta infección al entender la importancia de esterilizar los instrumentos y posteriormente la zona a intervenir. Estas medidas facilitaron el abordaje quirúrgico de extensas zonas anatómicas en forma más segura, evitando las complicaciones derivadas de las infecciones locales. Otro hecho importante que marcó un hito en el desarrollo de la cirugía fue el advenimiento de la anestesia. Este procedimiento permitió acceder quirúrgicamente a zonas anatómicas nunca antes abordadas y extender los tiempos quirúrgicos sin riesgo para el paciente. Junto con la adquisición de estos conocimientos y el desarrollo de estos procedimientos, la cirugía general se fue desarrollando de la mano de la anatomía, ciencia que le proporcionó los conocimientos necesarios para la ubicación de los órganos y de los territorios abordables por el bisturí, y de la fisiología que le permitió conocer el funcionamiento de ellos. El conocimiento obtenido del estudio patológico de los órganos extirpados, los que estudiados a través de la anatomía patológica y la interpretación de la fisiopatología de los síntomas y signos de las diferentes patologías quirúrgicas fueron conformando esta especialidad dándole más seguridad en sí misma y una identidad propia, permitiendo crear límites bien definidos que la han colocado como el centro terapéutico y ser aceptada como una ciencia de la Medicina. El bisturí, en manos de un cirujano prudente, sabio y criterioso, se transformó de esta manera en un salvador de vidas humanas, permitiendo la curación a innumerables pacientes que de otro modo habrían fallecido.

Pero, como ocurre con el progreso, la cirugía general no escapó a los cambios provenientes del avance del conocimiento: la creación de nuevas especialidades. La creación de especialidades derivadas de la cirugía general, viene a ser así la respuesta a este mayor conocimiento sobre las distintas patologías existentes, y además a una serie de necesidades, que la realidad médica obliga a satisfacerlas por el bien del paciente. Pero, ¿cuales serían estas necesidades? A mi juicio podríamos encasillarlas en las siguientes:

1. Aquéllas que surgen del desarrollo del conocimiento sobre una patología o técnicas complejas que obligan a una dedicación preferentemente diferenciada.

2. Aquéllas que surgen de la necesidad del paciente, al exigir mayor conocimiento y mejores resultados frente a los procedimientos o técnicas que se emplean en su sanación.

3. Necesidades que por la alta complejidad en el ejercicio de la medicina actual hay una mayor exigencia en cautelar los fondos destinados a la atención al concentrar en redes el manejo de estos pacientes.

Pero veamos como entendemos los 3 puntos expuestos.

A. Necesidades que surgen del desarrollo del conocimiento sobre una patología o técnicas complejas que obligan a una dedicación preferentemente diferenciada.

Por ser estas cirugías de alta complejidad necesitan de quienes las practiquen, una preparación mayor, dedicación, destreza y experiencia. Si bien el bisturí es común a todas las técnicas quirúrgicas, su uso, destino y conocimiento para emplearlo no lo es.

De esta forma a través de la historia, se han ido conformando las distintas especialidades quirúrgicas, derivadas de la cirugía general, que hoy en día todos conocemos. Todas ellas han alcanzado un desarrollo tal, que les ha permitido a los especialistas que las ejercen, tener una identificación propia sin haber perdido su condición de cirujano general, de donde partieron en su perfeccionamiento quirúrgico.

De hecho para acceder a cualquier programa de post título universitario en cirugía de especialidad derivada, se requiere tener el post título en cirugía general. Tanto las técnicas empleadas, como los conceptos en el manejo de estas patologías han superado el ámbito conceptual de la cirugía general. Por ejemplo la ginecología en sus comienzos se la consideraba corno parte de la cirugía general, Sin embargo, hoy día nadie duda de que ella es una especialidad muy bien definida e incluso de ella misma se han ido derivando otras especialidades que la han enriquecido. Lo mismo ha ocurrido con la cirugía de tórax que partió abordando la patología pulmonar y que hoy día ha dado origen a la cirugía cardíaca con todas sus derivaciones complejas. Es largo el listado de ejemplos que se pueden dar de todas las especialidades quirúrgicas que han nacido de la cirugía general en los últimos 100 años. Este constante perfeccionamiento en la creación de nuevas especialidades derivadas de esta última no hace sino enriquecerla, permitiendo mejorar, cada vez más, nuestra atención del paciente quirúrgico, realidad que ha venido materializándose en el último siglo. Hemos avanzado en este campo como nunca antes había ocurrido.

En los últimos 40 años se ha ido definiendo con mayor fuerza una especialidad que se preocupa de uno de los flagelos más grandes del siglo, me refiero al cáncer. Con respecto a esta enfermedad, se ha avanzado en el conocimiento de ella en forma acelerada en los último años hasta el punto que hoy día sabemos que el trastorno que la produce radica en una mutación que ocurre en los genes y cuya fisiopatología aún no conocemos.

La mutación genética detectada, como posible origen del cáncer, ha permitido cambiar nuestro enfoque terapéutico clásico y reorientar la terapia en otro sentido.

Atrás quedaron las técnicas quirúrgicas de grandes amputaciones de extremidades y de órganos, que tuvieron su motivación terapéutica durante casi todo el siglo pasado. Conceptos y técnicas quirúrgicas en los cuales fuimos formados la mayoría de los cirujanos que tratamos cáncer. Hoy día la cirugía conservadora asociada a la terapia radiante y a la quimioterapia son la norma terapéutica. Pero todo este cambio, no ha venido sólo. Ha sido producto de la investigación seria y responsable , del estudio de miles de enfermos tratados y de la observación rigurosa de sus resultados. Conceptos que son propios del especialista en cáncer y que es común a las tres terapias en uso, léase cirugía, radioterapia y quimioterapia, En un comienzo muy cercanas una de la otra, hasta el punto que fueron los cirujanos los primeros radioterapeutas y lo mismo ocurrió con el uso de la quimioterapia. Pero con el devenir de los años, la complejidad y desarrollo de los conocimientos y de las terapias empleadas, han obligado a que estos procedimientos derivaran en la creación de especialidades, como la oncología médica, radioterapia oncológica, y la cirugía oncológica. Esta última, motivo de este artículo, nace, como ya se dijo, de la cirugía general gracias al desarrollo y mayor profundización en el conocimiento sobre el origen, causa y desarrollo del cáncer. Conocimientos obtenidas de la investigación básica y clínica sobre esta patología. El abordaje de estos pacientes, la forma de estudiar la enfermedad, los conocimientos adquiridos sobre su evolución, así como la evaluación de los resultados de los tratamientos empleados, hace que su manejo sea diferente desde el estudio del diagnóstico hasta el tratamiento, al de otras patologías no neoplásicas. El concepto, mediante el cual se maneja al paciente con cáncer, es distinto. En el caso de la cirugía oncológica, lo es mucho más que aquél con el que se trata al paciente aplicando los conceptos de la cirugía general, En el manejo de estos pacientes con cáncer, debe primar el criterio oncológico con el que se debe tratar a esta enfermedad. Este criterio consiste en la elección del tratamiento más apropiado, el cual va a depender de varios factores, entre los cuales se debe considerar el sitio de ubicación del tumor primario, la extensión de la enfermedad cancerosa (clasificación del TNM), la histología del tumor, así corno el método quirúrgico a emplear. Deberá contemplar además, el impacto que tendrá en la calidad de vida y en el aspecto cosmético del paciente. En algunos casos debe evaluar muy bien el manejo conservador, ya que en etapas microscópicas la combinación de radioterapia y quimioterapia puede obtener resultados similares a la cirugía, pero con la diferencia que se puede conservar el órgano, dejando la cirugía como procedimiento de rescate, en caso de que fracase el tratamiento original. En el caso de emplear la cirugía radical en algunas zonas anatómicas, obliga a considerar la conservación de músculos y nervios que son importantes, para que el paciente pueda conservar funciones vitales y que además su aspecto cosmético favorezca su calidad de vida.

Ocurre lo mismo con las grandes resecciones de zonas anatómicas en donde se ubica el tumor y que hay que corregir con reconstrucciones inmediatas empleando colgajos miocutáneos o con la transferencia de colgajos libres empleando anastomosis microvasculares que permiten desplazar e injertar piel sino que también, músculos y tejido óseo. Muchos han sido los avances que permiten evitar las cirugías radicales, especialmente sobre los territorios linfáticos al emplear la técnica de la detección del linfonodo centinela, evitando de esta manera las linfadenectomías, aparentemente innecesarias, y evitar así la morbilidad consecuente. El mapeo linfático mediante el uso de colorantes solo o combinado con el isótopo radiactivo permite la identificación del linfonodo centinela con un gran porcentaje de seguridad. El estudio histológico posterior nos indicará la justificación o no de la disección correspondiente. Otro hecho importante, que hemos ido aprendiendo en el manejo de esta patología, es la oportunidad de combinar los tratamientos para combatirlo. Una situación importante en el futuro es la elección del momento más oportuno para optar por un tratamiento u otro. En que escenario clínico está contraindicada la cirugía, o por ejemplo qué tipo de cirugía se debe realizar. Esta son instancias de análisis que son el fruto del permanente estudio de estos pacientes y de la experiencia obtenida de la observación de un volumen importante de enfermos. Estos hechos han obligado a realizar un cambio conceptual en el manejo de esta patología. Los resultados obtenidos en
sobrevida y en bienestar de estos pacientes así lo ameritan. Cáncer es una enfermedad que debe ser tratada por un equipo multidisciplinario. Este equipo está conformado por especialistas que conocen su papel y respetan el papel de los otros en beneficio del paciente. La cirugía oncológica, por lo tanto, es una de las especialidades participantes en esta torna de decisiones, que en igualdad de condiciones con la radioterapia y la quimioterapia aporta sus conocimientos al todo que es el enfermo, Lo importante es derrotar a la enfermedad salvando al paciente.

No es lo mismo operar un cáncer con criterio de cirujano general, acostumbrado a tratar la patología benigna, que hacerlo con criterio oncológico, mediante el cual el cirujano especialista en oncología sabe lo que, tiene que hacer y qué no debe hacer. El concepto con que se emplea el bisturí marca la diferencia al evaluar la conveniencia o no de una cirugía más o menos radical.

Fracasos por esta falla conceptual los hemos visto en múltiples ocasiones. Por eso para el oncólogo en general y para el cirujano de cáncer en particular, quien primero ha tratado al paciente marca su futuro. Si el primer tratamiento ha sido mal realizado, el futuro del paciente puede comprometerse, ya que un segundo tratamiento difícilmente podrá corregir este error.

La especialización en este tipo de cirugía sigue el mismo camino que justificó el desarrollo de otras especialidades derivadas de la cirugía general y viene a llenar un vacío que observamos en nuestra práctica médica y que sí tiene importancia en el tratamiento de estos pacientes. Si observamos lo que ocurre en el mundo podemos apreciar que la actividad tanto asistencial como académica está centrada en 1) Centros de tratamiento, 2) Sociedades científicas y revistas de la especialidad y 3) en Programas de Formación de post título aportando todo a un mejor tratamiento de estos pacientes.

- Centros de Tratamiento. Se puede decir que en cada país existe un gran centro oncológico en el cual tratan a estos pacientes. Esto lo observamos tanto en EEUU, en donde prácticamente existe un centro importante por estado. En Europa, comunidad en donde sobresalen centros ubicados en Inglaterra, Francia, Suecia, España, Italia etc. En Asia, donde hay centros de prestigio, como los ubicados en Japón, China, India etc. En todos estos centros los pacientes son tratados con las tres especialidades oncológicas, cirugía, radioterapia y oncología médica, formando equipos multidisciplinarios de trabajo.

Chile no está ajeno a esta situación. En Santiago existe el Instituto Nacional del Cáncer, centro de referencia nacional perteneciente al Ministerio de Salud, el Instituto Oncológico Fundación Arturo López Pérez, entidad de carácter privado, centros de oncología en el Hospital Clínico de la Pontificia Universidad Católica de Chile, en el Hospital Clínico de la Universidad de Chile. En regiones existen centros similares en los hospitales del sistema público de salud, como por ejemplo en las ciudades de Antofagasta, Valparaíso, Concepción Temuco, Valdivia con su completo equipamiento para satisfacer la demanda de tratamiento de los pacientes oncológicos. En la mayoría de ellos se puede tratar a estos pacientes con la triple modalidad de terapia.

Las sociedades científicas, que existen en le mundo y en Chile, que apoyan el intercambio de conocimientos en cáncer, ya sea a través de congresos, seminarios charlas y publicaciones, son numerosas. Prácticamente cada país tiene una y todas ellas están relacionadas entre sí. Podemos nombrar algunas, las más representativas. De EEUU podemos nombrar a la American Cancer Society, la Society Surgical Oncology (SSO), la American Society Clinical Oncology (ASCO). El American College of Surgenos, sociedad a la cual pertenecen numerosos cirujanos del mundo, tiene una sección dedicada a la especialidad de Cirugía Oncológica. En Europa la Sociedad Europea de Oncología, sociedad que acoge a los cirujanos oncólogos de ese continente, Existiendo otras que no es el caso mencionarlas en este artículo para no alargar su contenido. Lo mismo ocurre con las revistas, las que a través del mundo son numerosas. Podemos mencionar entre ellas a la revista Cancer, Seminars in Surgical Oncology, Annals in Surgical Oncology, Seminars in Oncology, Journal óf Clinical Oncology y entre las europeas British Journal Oncology, Journal Oncology etc. En Chile tenemos la Sociedad Chilena de Cancerología, que reúne a especialistas quirúrgicos, médicos y radioterapeutas, así como médicos de ciencias básicas en torno a esta patología, editando la Revista Chilena de Cancerología. Junto a este apretado resumen de las actividades académicas en torno a esta especialidad, en los congresos de la Sociedad de Cirujanos y de la Sociedad Médica de Santiago hay seccionales que tratan temas sobre esta patología, publicándose en las revistas que editan esas sociedad temas sobre cáncer.

Todo este inmenso esfuerzo, para divulgar los conocimientos sobre esta patología, que se hace a través de las sociedades y publicaciones respectivas constituyen tanto desde el ámbito clínico como de las ciencias básicas un aporte muy importante en la lucha contra esta enfermedad. Esta explosión del conocimiento sobre el cáncer ha llevado a la especialización en los diversos aspectos del tratamiento de ella creando de facto especialistas que los diferencian de los médicos y cirujanos generales. Cada vez más la especialización en estos temas, ha dado como resultado, el reconocimiento en el mundo de especialistas en oncología médica, cirugía oncológica y radioterapia.

Considerando la importancia que tiene la formación de médicos interesados en el tratamiento de pacientes con cáncer, se diseñó hace 20 años un programa de formación en cirugía oncológica, siguiendo la metodología exigida por el sistema universitario, considerando en forma prioritaria entre sus requisitos para acceder a este programa, la certificación de especialista en cirugía general, ya sea universitario o reconocido por CONACEM.

Con estos criterios se formaron 15 especialistas en el Instituto Nacional del Cáncer en los últimos 20 años. En los años recientes se han formado especialistas en cirugía oncológica en un programa conjunto entre el Instituto Nacional del Cáncer y la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile siendo varios los cirujanos que han cumplido con los objetivos exigidos por estos programas.

Todas estas actividades han ido surgiendo y definiéndose en los últimos 40 años, adquiriendo esta especialidad una personalidad propia apoyada en la abundante investigación tanto básica como clínica que se lleva a cabo sobre esta enfermedad. Aquellos que hemos tenido la suerte de observar, a través de los años este tremendo desarrollo en conocimientos, técnicas, apoyo bibliográfico, creación de servicios de oncología en Hospitales Generales o de Institutos dedicados exclusivamente a esta patología, no nos cabe la menor duda de que estamos frente a una nueva especialidad.

- El segundo punto a tratar en la creación de nuevas especialidades es aquella necesidad relacionada con el paciente.

Este demanda, cada vez con mayor conocimiento y conciencia una mejor calidad en la atención y en los resultados de las terapias empleadas, El paciente está muy bien informado a través de Internet de su enfermedad, de sus posibilidades de tratamiento e incluso de los resultados que se puedan obtener con las diferentes terapias. Situación que antes no se daba. Hoy día el escenario de la medicina en Chile ha cambiado. Hemos pasado de una medicina paternalista a una participativa.

El desafío que significa enfrentar las patologías aprobadas por la Ley de Garantías Explícitas en Salud (Ley AUGE), entre las cuales se contempla al cáncer, obliga a formar especialistas para dar satisfacción a esta demanda en forma urgente. Esta en el futuro irá creciendo, por el hecho del envejecimiento de la población y por la concentración de la atención de estos pacientes en las redes de atención que necesariamente se irán constituyendo para cumplir con el objetivo de esta Ley. Esta mayor demanda de especialistas obliga a formarlos muy bien, el ideal es que lo sea bajo los estándares universitarios. Para ello las universidades deben abrirse a la formación de programas de post título que satisfagan esta demanda. El no hacerlo va a obligar a crear especialistas sin control en su formación.

Por otro lado está la creciente judicialización de los problemas médicos que obligan a éstos a ejercer su profesión basados en especialistas reconocidos y aceptados por Instituciones como ASOFAMECH y CONACEM. Instituciones que a mi juicio deben intervenir activamente, una en la formación de estos especialistas, me refiero a la Universidad, la otra (CONACEM) en la certificación de estas especialidades para evitar el ejercicio profesional sin respaldo reconocido.

La certificación de los especialistas permite garantizar un trato idóneo al paciente en resguardo de su salud.

- El tercer punto en la creación de especialidades está relacionado con la alta complejidad en el ejercido de la medicina actual.

La mayor exigencia en cautelar los fondos destinados a la atención de estos pacientes al concentrar en redes el manejo de ellos.

La mayor incidencia del cáncer en la población nacional, graficada por el cambio de la 7° ubicación que tenía hace 50 años, al 2° lugar que ocupa hoy en día, le da a esta patología una especial importancia en la salud de nuestro país. El aumento de la mortalidad que al presente llega al 20% y la estimación que el volumen de pacientes va en aumento a medida que la población general envejece, amerita considerarla como un problema de salud pública para el país, agravado si cabe, por la edad en que se presenta, mayoritariamente en la edad más productiva del ser humano. El aumento significativo que ha presentado en su incidencia, en los últimos años, se traducirá en un mayor número de consultas que deberán ser satisfechas por los especialistas correspondientes.
Este gran volumen de pacientes, que se espera que consulten en el futuro, necesitará de mayores recursos para ser satisfecho, lo que obligará a optimizar los recursos. La aplicación de protocolos de tratamiento y la generación de equipos multidisciplinarios e idóneos permitirán cumplir con este objetivo para darles una mejor atención. En una palabra se necesitará una mayor eficiencia en los tratamientos, mayor racionalización y oportunidad en el uso de estos recursos, que la especialidad de oncología en general y la cirugía oncológica en particular, por su naturaleza conceptual están en condición de absorber y entregar para satisfacer esta mayor exigencia.

Los hechos expuestos obligan a pensar frente a la necesidad país, la importancia de tener especialistas bien formados, en esta rama de la medicina y en cirugía oncológica en particular, que estarán preparados para satisfacer esta demanda creciente que el nuevo escenario de la salud nos plantea en el presente y que se espera en el futuro.

La cirugía oncológica, por lo tanto viene a llenar este espacio en el tratamiento del cáncer con un perfil bien definido, exigencias mayores que lo que pueda aportar la cirugía general y sobretodo con conceptos y criterios de tratamiento avalados por centenares de trabajos científicos que le han dado una base sólida y propia de sustentación. Pensamos que la cirugía oncológica ha crecido y madurado lo suficiente como para ser reconocida mayor de edad y pasar a ocupar el sitio que le corresponde en el concierto de la medicina nacional.

Actualmente en la medicina chilena es cada vez es más urgente y real esta necesidad. Si ella no es satisfecha por los conductos normales (Universidades, CONACEM) podría transformarse dentro de poco en una demanda fuera de todo control académico y con las repercusiones negativas que ello significa para la calidad de los especialistas que se formen.

La cirugía oncológica es un proceso evolutivo alucinante con nuevas ideas y nuevas técnicas, que se van desarrollando gracias a la imaginación y al trabajo de médicos dedicados a la curación de los enfermos de cáncer

S1

El cáncer gástrico es la segunda causa de muerte por neoplasias malignas en todo el mundo. El pronóstico de estos tumores, cuando son irresecables o recurrentes, sigue siendo sombrío: la mediana de la supervivencia es de alrededor de 4 meses con el tratamiento de sostén y de 8 meses con quimioterapia.
Los autores mencionan que en los primeros años de la década del 90 se evaluaron varias drogas para el tratamiento del cáncer gástrico: las antraciclinas, la mitomicina C, el fluorouracilo, el metotrexato y el cisplatino, sin que pudiera establecerse una terapia estándar. Más adelante, en esa misma década, se utilizó en un estudio en fase II la combinación de irinotecán y cisplatino, obteniéndose una tasa de respuesta del 59% y una mediana de supervivencia de 322 días con aparición de neutropenia de grado 4 en el 57% de los casos y de diarrea grado 3 o 4 en el 20%.
El S-1 es una nueva fluoropirimidina que se administra por vía oral, constituida por tegafur, 5-cloro-2,4-dihidropirimidina y oxonato de potasio. En dos estudios en fase II en los que fue utilizado se observó una tasa de respuesta del 45% y una supervivencia a 2 años del 17%. El tratamiento pudo ser administrado a pacientes ambulatorios y la frecuencia de efectos adversos grado 3 o 4 fue inferior en un 5% a la observada con otros esquemas.
Teniendo en consideración los datos precedentes, los autores diseñaron este estudio de fase III para investigar 3 esquemas de quimioterapia. Su objetivo fue demostrar la superioridad del irinotecán asociado al cisplatino y la no inferioridad del S-1 en relación con la infusión continua de fluorouracilo en pacientes con cáncer gástrico metastásico

Gastroenterology 137(2):404-409 Ago, 2009

Introducción
El cáncer colorrectal (CCR) tiene un componente familiar más significativo que otros tipos de tumores. Sin embargo, el CCR familiar engloba dos grupos de patologías diferentes. Por un lado, se encuentran los síndromes hereditarios de alta penetrancia genética, con una frecuencia del 3% al 5%, que incluyen el síndrome de Lynch y las poliposis familiares adenomatosas o hamatomatosas; en estas entidades se han identificado una gran cantidad de genes responsables, como el MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, APC, MYH, LKB1, SMAD4, BMPR1A y PTEN. Por otra parte, hay una gran cantidad de casos de cánceres de colon que se repiten en grupos familiares, sin relación con los síndromes nombrados, sin evidencia de un patrón definido de herencia mendeliana, y que representan del 15% al 20% de todos los casos de CCR. Se postula que la aparición de estas neoplasias tendría relación con genes de baja penetrancia.
En esta revisión los autores profundizan el estudio del CCR familiar no sindrómico.

Genética
La naturaleza del CCR familiar no sindrómico indica que habría múltiples mecanismos patogénicos implicados. Se han estudiado diversos genes que podrían estar involucrados en su génesis, como las variantes con menor penetrancia genética de aquellos que generan los síndromes hereditarios de CCR. El gen MYH actúa en la reparación del ADN, removiendo las bases de adenina defectuosas; cuando el gen está alterado se producen translocaciones en algunos genes clave. La mutación de 2 alelos del gen MYH se asocia con una forma más leve de poliposis adenomatosa y con un aumento del riesgo de presentar CCR de 93 veces. Además, algunas mutaciones de este gen predisponen al CCR con un patrón autonómico recesivo, que representa el 1% de todos estos tumores. Se postula que las mutaciones que afectan sólo a un alelo podrían relacionarse con un pequeño porcentaje de CCR familiares.
El síndrome de Lynch se caracteriza por presentar en forma temprana múltiples neoplasias en el colon, recto y otros órganos; su herencia es autosómica dominante y se debe a mutaciones de los genes de reparacion de errores de apareamiento (MMR), fundamentalmente de los genes MSH2, MSH1, MSH6 y PMS2. En este cuadro la falta de reparación del ADN genera un fenómeno de inestabilidad microsatelital (MSI), donde estas cortas secuencias de ADN acumulan errores que generan ganancia o pérdida repetitiva de material genético, y conducen a la inactivación de genes centrales para mantener la integridad celular, y de esta manera facilitan la carcinogénesis. Los polimorfismos del gen MMR podrían ser responsables de algunos casos de CCR no síndromico. Se ha identificado una mutación del gen MLH1, la variante MLH1 D132H, que se asocia con aumento del riesgo de CCR, aunque no presenta el fenómeno de MSI, mientras que el polimorfismo MLH1-93G>A se relaciona con tumores con MSI y el polimorfismo MSH6 G39E se vincula con un incremento del riesgo de cáncer de colon en hombres.
Las proteínas MYH y MSH6 actúan en forma simultánea durante el proceso de replicación del ADN, por lo que mutaciones germinales en ambos genes podrían aumentar el riesgo de CCR. Se ha comprobado que los enfermos con CCR que presentan mutaciones monoalélicas del MYH tienen con mayor frecuencia mutaciones concomitantes del MSH6 que aquellos sin mutación del MYH (11.5% contra 0%; p = 0.037).
Una de las variantes más comunes del gen TGFB1R denominada TGFB1R*6A se asocia con aumento de incidencia de cáncer de colon, de mama y de ovario. En un estudio se compararon un gran número de pacientes con CCR y controles sanos y se constató que los portadores del gen TGFB1R*6A presentaban un incremento del riesgo de CCR (odds ratio [OR] 1.20; intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 1.01-1.43), especialmente los homocigotos para esta variante (OR 2.02; IC 95% 1.18-3.48).
También se identificó la mutación I1307K APC que crea una región hipermutable en el gen APC y está presente en el 28% de los judíos askenazi con historia familiar de CCR.
Se han tratado de identificar los loci de varios cromosomas relacionados con la susceptibilidad familiar al CCR no sindrómico, entre los que se encuentran las regiones cromosómicas 9qq22.2-31.2, 11q13.2-11q13.4, 11122.1-1-23.1 y 14q23.1-14qq24.1. En un estudio reciente se identificaron los polimorfismos de nucleótido único (SNP) 8q23.3, 8qq24.21, 10p14, 11q23.1, 15q13.3 y 18q21.1 como responsables de alrededor del 3% del exceso de riesgo familiar de CCR. Si bien la contribución individual de cada SNP al aumento del riesgo de cáncer es bastante modesta, tendrían un efecto aditivo o sinérgico, ya que el riesgo aumenta con el número de alelos variantes de estos 6 SNP.
Además de permitir definir el riesgo de presentar la enfermedad, el estudio genético a gran escala puede conducir a identificar grupos de pacientes con diferente curso clínico, respuesta al tratamiento y pronóstico. En este sentido, se han identificado algunos SNP que se relacionan con la ubicación del tumor y con la edad en el momento del diagnóstico. También se ha postulado que algunos de estos SNP podrían actuar como modificadores del curso de la enfermedad en pacientes con síndrome de Lynch.

Identificación sistemática de pacientes
Los parientes de primer grado de enfermos con CCR presentan un riesgo doble o triple de tener esta enfermedad que la población general. Se ha comprobado que en estos sujetos el riesgo a los 40 años es el mismo que en la población general a los 50 años.
Hay varios factores que influyen en el riesgo familiar de CCR, como la cantidad de enfermos en la familia, el grado de parentesco y la edad en el momento del diagnóstico. La existencia de dos familiares de segundo grado con cáncer otorga mayor riesgo que un pariente de primer grado, y el riesgo aumenta en forma inversamente proporcional a la edad del caso índice en el momento del diagnóstico. La afección de familiares de segundo y tercer grado de parentesco también incrementa el riesgo de CCR, pero sólo un 50% más que el que se observa en la población general. También se estudiaron estas relaciones en la población con carcinomas colorrectales, donde se evidenció un riesgo de enfermedad de 1.78 en hermanos y padres de los pacientes afectados; el riesgo crecía a 2.59 cuando el tumor era diagnosticado en menores de 60 años. En otro estudio se obtuvieron datos similares al evaluar el riesgo de pólipos adenomatosos en parientes de primer grado de pacientes con CCR; el riesgo fue de 1.5 al considerar cualquier adenoma, y de 2.6 cuando se tomaron en cuenta sólo adenomas avanzados, con tamaño > 1 cm. o con componente velloso.
Si bien hay evidencia suficiente para efectuar pesquisa de cáncer de acuerdo con el riesgo familiar, no hay normativas específicas al respecto. Recientemente se publicaron las normas para la detección sistemática de CCR. Se indica realizar colonoscopia cada 5 años a todo pariente de primer grado de un paciente que presentó CCR antes de los 60 años, o con 2 o más familiares de primer grado afectados de cáncer a cualquier edad, comenzando a partir de los 40 años, o 10 años antes del caso más joven dentro de su grupo familiar. Por otra parte, en el caso de tener familiares directos con diagnóstico de CCR luego de los 60 años, o hasta 2 parientes de segundo grado, deben realizarse los estudios de pesquisa con la misma frecuencia que en la población general, pero comenzando a partir de los 40 años.
No existen estudios específicos para la detección sistemática de CCR en los sujetos con familiares afectados por la enfermedad. Quizás en el futuro exista un conocimiento más profundo de los alelos de baja penetrancia de riesgo, que permita estratificar tempranamente a los individuos en riesgo de CCR.

Consecuencias terapéuticas
Si bien el hecho de tener un familiar con CCR aumenta el riesgo de padecerlo, no hay evidencia de que esto tenga consecuencias sobre el curso y la evolución de la enfermedad. En un estudio se observó que en pacientes con cáncer de colon en estadio III tratados con quimioterapia adyuvante, los antecedentes familiares de CCR se relacionaron con una disminución significativa del riesgo de recaída y muerte. Se comprobó también que el riesgo era inversamente proporcional a la cantidad de parientes de primer grado afectados que tuviera el paciente. Estos datos parecen avalar la hipótesis de que los genes de baja penetrancia no sólo aumentarían el riesgo de presentar CCR, sino que mejorarían la supervivencia. Aunque aún no ha sido confirmado, los antecedentes familiares de CCR podrían ser un indicador de respuesta adecuada al tratamiento con quimioterapia adyuvante.

Conclusión
Los casos de CCR familiar no sindrómico podrían deberse a una herencia genética de baja penetrancia. En el futuro, el estudio de los genes más frecuentemente comprometidos y de otros aún no reconocidos, podría ser una herramienta fundamental para realizar la pesquisa de los individuos susceptibles, y optimizar el diagnóstico, el tratamiento y la prevención.

CANCER GASTRICO

A pesar de hablar de una misma enfermedad cancer gastrico las comparaciones o extrapolar situaciones es dificil entre diversas realidades, llamase cancer gastrico en Japon y enn Peru, se a llegado al punto de meseta de la cirugia la standarizacion de d2 como tope, mas quirurgicamente no se podra mejorar, reseecar la lesion con margen apropiado segun histologia asi como los ganglios potencialmene comprometidos por nivel pueden controlar la enfermedad local a nivel del n y t sin embargola regla de la recurrencia a nivel de la serosoa es dificilmente controlable, sin tner aun una adyuvancia efectiva estamos ante un problema que quirurgicamente no se podra superar.

Por otro lado no se puede evaluar todo desde un mismo punto de vista se individualiza cada tratamiento segun edad sexo histologia tnm etc, el mejor examen para establecer un t temprano es la ecoendoscopia, y para un t tardio es el tem, para un n el tem a demostrado efectividad pero queda aun la patologia como rpta final para el m es dificil dado que pet ct solo detecta ensima de 0.7mm y tem mayor de 1mm y mientras mas indifirenciado el compromiso ganglionar es mas pequeno, asi como la multicentricidad es mas alta en el precoz,

No hay qt efectiva en nuestro medio
Consenso para el manejo de Cáncer Gástrico.

Introducción:
En el Perú el cáncer gástrico es el cáncer más frecuente en varones , el tercero en mujeres y representa la primera causa de mortalidad en ambos sexos ( ), es por lo tanto una prioridad en salud pública de nuestro país.
El subtipo anatomopatológico de cáncer gástrico más frecuente corresponde al adenocarcinoma siendo la variedad de células en anillo de sello , la más agresiva.
En 1965, Lauren y Jarvi identificaron dos tipos histológicos principales, el tipo intestinal y el difuso , con características epidemiológicas, clínicas , anatomo-patológicas y pronósticas distintas. El tipo intestinal es diferenciado , asociado a condiciones pre-malignas predomina en personas mayores de 60 años , es epidémico , localizado mas frecuentemente en el antro, con metástasis más frecuentemente a hígado, en cuanto al tipo difuso es endémico , de presentación fundamentalmente en el cuerpo gástrico , con células en anillo de sello, da frecuentemente metástasis a peritoneo , no esta precedido por lesiones precursoras , se presente en personas jóvenes y confiere pobre sobrevida.
La sobrevida de los pacientes depende del estadio clínico al diagnóstico . Lamentablemente en nuestro país los pacientes llegan en estadios avanzados siendo su pronóstico pobre.
La cirugía es el único tratamiento potencialmente curativo ., los tratamientos perioperatorios , el tratamiento neoadyuvante y adyuvante no están exentos de crítiticas , sus resultados no satisfacen por completo , siendo aún la tasa de recaída peritoneales y a distancia elevadas.
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Diagnóstico y estadificación del cáncer gástrico

Para el diagnóstico de cáncer gástrico debe realizarse endoscopía alta y biopsia ,
Para la estadificación se recomienda la realización de tomografia de tórax, abdomen y en mujeres resonancia magnética de pelvis o ecografia transvaginal.

Laparoscopía: es superior en sensibilidad y especificidad a la ultrasonografía endoscópica y la tomografía computarizada para determinar resectabilidad, con una exactitud (proporción de verdaderos positivos y negativos del total de exámenes realizados) cercana al 99%. Es especialmente útil para los cánceres en estadíos T3 y T4 sin metástasis de órganos a distancia a priori.
Endosonografía endoscópica (ESE): su exactitud diagnóstica es de un 77%, con una sensibilidad del 94% y una especificidad del 83% para la detección de enfermedad peritoneal.
La etapificación macroscópica del cáncer gástrico se debe realizar mediante clasificación japonesa en los cánceres incipientes, clasificación de Borrman en los avanzados, y según clasificación TNM (Ver Anexo).
A ello debe sumarse la clasificación con base al tipo histológico (Lauren-Jarvi; OMS), el grado de diferenciación celular y según su localización en tercio superior, medio o inferior.
En los estación clínicos avanzados la realización del estudio HER2 esta recomendada.

Tratamiento del cáncer gástrico
Tratamiento quirúrgico
Es la principal modalidad de tratamiento en el cáncer gástrico y la única con intención curativa.
El tipo de cirugía depende de la localización , existe consenso en utilizar la disección de N2 asociada a la gastrectomía (D2). Siendo necesario para la realización de ésta un equipo de cirujanos con experiencia .

Tratamiento adyuvante

Se logro consenso en la necesidad de brindar tratamiento adyuvante a los pacientes operados con cirugía D2, tumores T3-T4 o cualquier N sin embargo no se logró consenso en el tratamiento ideal para estos pacientes ., aún es más discutible el brindar este tratamiento a los EC I ( como los que fueron incluidos en el régimen MCDonald, publicado en el 2001 ), discusión que se aúna a la actual en el mundo.
Se requiere potenciar los regímenes de quimioterapia disponibles al momento con el objetivo de disminuir las recaídas peritoneales y a distancia.

- Quimioterapia
Quimioterapia adyuvante. No hay consenso para la utilización de quimioterapia sóla en adyuvancia , los metanálisis demuestran que esta provee un beneficio discreto frente a la cirugía sóla.
El brindar quimioterapia sóla estaría recomendada si este paciente recibió previamente neoadyuvancia con quimioterapia o dentro de protocolos de investigación institucional.

Quimioterapia neoadyuvante
La neoadyuvancia se recomienda para pacientes potencialmente operables ewn buen status performance y peso , la mayor evidencia se basa en el estudio MAGIC en que se comparó el régimen EFC (epirubicina, cisplatino y 5- fluoruracilo en el pre y postoperatorio) contra cirugía sola, demostró mejor sobrevida libre de
enfermedad (HR=0,66) y sobrevida global a 5 años (36% vs 23%; HR=0,75), sin compromiso de la morbimortalidad operatoria. El efecto es atribuible especialmente a la fase preoperatorio de la quimioterapia.

Quimioterapia en cáncer avanzado.

Se logró consenso en cuenato al beneficio de la quimioterapia sobre el soporte en pacientes con cáncer gástrico avanzado . Los diversos esquemas de quimioterapia han demostrado respuestas entre 30%-59%, y aumento de la sobrevida la cual llega hasta 11.2 meses (hazard ratios combinados ≈0.4 en tres metanálisis publicados, al comparar quimioterapia con tratamiento de soporte exclusivo). Los tratamientos combinados resultan superiores a la monoterapia, y lo mismo ocurre con los tratamientos a base de tres drogas respecto de los de 2 drogas, aunque a expensas de una mayor toxicidad. Los regímenes a base de FU en infusión continua exhiben menos muertes por toxicidad que cuando la droga se administra en bolos.


Quimioradioterapia adyuvante.

Hay consenso para la utilización del tratamiento adyuvante con quimioradioterapia en base al estudio INT0116 , en paciente con cirugías deficientes D1 D0, D2 compromiso ganglionar N2 N3, para los pacientes sin compromiso ganglionar o N1 hubo discusión básicamente fundamentada en la debilidades del estudio INT016 para estos pacientes , sin embargo en su mayoria de planteo la necesidad de tratamiento adyuvante para estos pacientes.
En este estudio la sobrevida global promedio fue mejor en el grupo tratado (36 vs 27 meses), con un 32% de toxicidad moderada o severa (grados III y IV) y un 1% de muertes asociadas a la quimioterapia. El efecto es atribuible especialmente a la disminución de las recaídas loco regionales y por lo tanto a la radiación. En el estudio más de la mitad de los pacientes fue sometido a una disección menor de D1
–subóptimas- y sólo en un 10% llegó a D2. Si bien el estudio no detectó diferencias de sobrevida en los pacientes según el nivel de disección ganglionar, tampoco tenía poder suficiente para evaluarlas.

Estudio Anatomopatológico
El estudio histológico para la etapificación definitiva debe establecer lo siguiente

a) Descripción del tipo macroscópico, localización y tamaño.
b) Profundidad de la invasión: mucosa (m), submucosa (sm), muscular propia
(mp), subserosa (ss), serosa (s).
c) Distancia de márgenes libres.
d) Tipo histológico.
e) Metástasis en ganglios linfáticos (N° de linfonodos comprometidos / N° de
Linfonodos disecados), informado por grupo linfático.
f) Permeación linfática y venosa.
g) Clasificaciones de Lauren Jarvis y OMS.

El resultado del tratamiento quirúrgico se puede clasificar en:

R0 Sin tumor residual
R1 Tumor residual microscópico
R2 Tumor residual macroscópico


Anexo
MODELO DE INFORME DE ENDOSCOPIA

NOMBRE: R.U.T.:
FECHA:
DIRECCION: FECHA NACIMIENTO:
EDAD:
PRIORIDAD:
DIAGNOSTICO CLINICO: Nº REGISTRO:
Instrumento:
Descripción:

Esófago:
Estómago:
Píloro:
Bulbo duodenal y D2 :

BIOPSIAS:
CONCLUSIONES:
1.-

2.-

NOMBRE DEL MEDICO


DIAGNOSTICO FINAL
Debe consignar:
1.- Tipo de cirugía: Gastrectomía total o parcial.
2.- Si es un cáncer incipiente y avanzado: tipo macroscópico (clasificación de Bormann y clasificación japonesa del cáncer gástrico incipiente).
3.- Ubicación en el estómago.
4.- Tamaño y nivel de invasión en la pared.
5.- Tipo histológico.
6.- Compromiso de vasos linfáticos, sanguíneos y neural.
7.- Distancia de márgenes quirúrgicos del tumor.
8.- Diagnóstico del resto del estómago: Presencia de gastritis, metaplasia intestinal, otras lesiones, Helicobacter Pylori.
9.- Diagnóstico la disección ganglionar: grupos ganglionares estudiados, cantidad de ganglios por grupo, número de ganglios comprometidos y de que grupos, informar si existe compromiso de cápsula ganglionar y del tejido adiposo peri ganglionar.
10.- Informar presencia de neoplasia en epiplón menor y mayor.
11.- Informar bazo, vesícula biliar y otros órganos que se hayan mandado a estudio.

Clasificación macroscópica para la etapificación del Cáncer Gástrico

CANCER INCIPIENTE: Clasificación japonesa
I Elevado
IIa Levemente Elevado
IIb Plano
IIc Deprimido
III Excavado o Ulcerado
En tipos mixtos se colocara primero el que tiene mayor diámetro

CANCER AVANZADO: Clasificación de Borman
Tipo I Lesión polipoidea, base ancha y bien demarcada de la mucosa alrededor
Tipo II Similar a la anterior con ulceración central.
Tipo III Ulcerado sin limites definidos, infiltrando la mucosa de alrededor.
Tipo IV Difusamente infiltrante o Linitis plástica.
Tipo V No asimilable a los anteriores

ETAPIFICACION (AMERICAN JOINT COMISSION ON CANCER)
(T) Tumor primario
TX: tumor Primario no puede evaluarse
T0: Sin evidencia de tumor primario
Tis: Carcinoma en situ: tumor d intra epitelial sin la invasión de la lámina propia
T1: Tumor invade lamina propia o submucosa
T2: Tumor invade muscular propia o subserosa *
T3: Tumor penetra serosa (peritoneo visceral) sin invadir las estructuras adyacentes * *, * * *
T4: Tumor invade las estructuras adyacentes * * *
* El tumor puede penetrar la muscular propia con extensión a los ligamentos gastrocólico o gastrohepatico o al omentum mayor o menor sin perforar el peritoneo visceral que cubre estas estructuras. En este caso, el tumor es clasificado T2. Si hay perforación de peritoneo visceral que cubre los ligamentos gástricos u omentum el tumor debe ser clasificado T3.
* * Las estructuras adyacentes al estómago incluyen bazo, colon transverso, hígado, diafragma,páncreas, la pared abdominal, la glándula suprarrenal, el riñón, intestino delgado y el retroperitoneo.
* * * Extensión Intramural al duodeno o al esófago se clasifica por la invasión de mayor
profundidad en cualquiera de estos sitios, incluso el estómago.
(N) Linfonodos regionales
Los linfonodos regionales son los nodos perigástricos, encontrados a lo largo de las curvaturas menor y mayor, y los nodos localizados a lo largo de las arterias gástricas izquierda, hepática, esplénica. Para pN, un espécimen de linfadenectomia regional contendrá ordinariamente por lo menos 15 ganglios linfáticos. El compromiso tumoral de otros ganglios linfáticos intra-abdominales,como hepatoduodenal,retropancreaticos, mesentéricos, y para-aórticos, se clasifica como metástasis a distancia.
NX: Linfonodo no puede evaluarse
N0 Sin metástasis a linfonodos regionales
N1: Metástasis en 1 a 6 linfonodos regionales
N2: Metástasis en 7 a 15 linfonodos regionales
N3: Metástasis en más de 15 linfonodos regionales
(M) Metástasis
MX: Metástasis no pueden evaluarse
M0: Sin metástasis
M1: Metástasis

ESTADIOS
Estadio 0 Tis N0 M0
Estadio IA T1 N0 M0
Estadio IB T1 N1 M0
T2 N0 M0
Estadio II T1 N2 M0
T2 N1 M0
T3 N0 M0
Estadio IIIA T2 N2 M0
T3 N1 M0
T4 N0 M0
Estadio IIIB T3 N2 M0
Estadio IV T1,T2,T3 N3 M0
T4 N1,N2,N3 M0
Cualquier T Cualquier N M1

QT Y CQNCER GASTRICO

Quimioterapia adyuvante para el cáncer gástrico avanzadoINT-0116Participaron de este estudio 556 pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica a los que se los dividió en dos grupos, uno que recibió tratamiento adyuvante luego de la cirugía (A) mientras que el otro sólo fue sometido a resección quirúrgica (B). El tratamiento adyuvante consistió en la indicación de 5-FU más leucovorina y radioterapia. Los resultados del estudio fueron: una mediana de supervivencia global de 27 meses en el grupo B y de 36 meses en el A, con hazard ratio (HR) de muerte de 1.35 (p = 0.005) para el grupo B. En resumen, se concluyó que en los pacientes con alto riesgo de recurrencia tumoral se debía indicar un tratamiento adyuvante posterior.MAGICEn este otro estudio se investigó la mejoría en la supervivencia de los pacientes con cáncer gástrico operado a los que se les indicó posteriormente epirrubicina, 5-FU y cisplatino. Participaron 503 pacientes que fueron aleatorizados a dos grupos, uno sólo recibió tratamiento quirúrgico y el otro cirugía más terapia adyuvante. El HR de supervivencia fue de 0.75 (p = 0.009) y el de supervivencia libre de progresión fue de 0.66 (p = 0.001) para los pacientes que combinaron cirugía con quimioterapia; sin embargo, la mortalidad fue del 6% en ambos grupos.ACTS-GCEn este caso se evaluó la indicación de S-1, como tratamiento adyuvante luego de la resección quirúrgica del cáncer de estómago. Participaron 1 059 pacientes divididos en dos grupos (cirugía sola o en combinación con S-1). El HR de muerte para S-1 con respecto a la cirugía sola fue de 0.57 (p = 0.0016) lo que obligó a detener el estudio. Luego de 3 años la supervivencia global fue de 80.1% para el grupo con cirugía más S-1 y de 70.1% para el grupo con cirugía solamente, con un HR de muerte de 0.68 (p = 0.003) para el grupo que recibió S-1.El estudio demostró que el tratamiento adyuvante con S-1 luego de la resección de un tumor gástrico estadio II/III mejora la supervivencia de los pacientes.
Oncoperu

CANCER DE RECTO HETEROGENICIDAD TUMORAL

Clinical Cancer Research 14(3):772-781 Feb, 2008

El cáncer colorrectal representa una de las principales causas de mortalidad en Europa y Estados Unidos; el 25% de los casos corresponde a tumores rectales. La incidencia de la lesión precursora benigna, el adenoma, es muy elevada. Se considera que la resección mesorrectal total es el tratamiento de elección de los carcinomas, mientras que la microcirugía endoscópica transanal (MET) constituye el método adecuado para la terapia de los adenomas sésiles. De todos modos, se ha propuesto el tratamiento de los carcinomas rectales en estadio T1 por medio de la MET, aunque todavía no se ha demostrado que el pronóstico oncológico sea el mismo. Como contrapartida, en una gran cantidad de lesiones presuntamente benignas se demuestra la presencia de un carcinoma invasor. En consecuencia, los autores consideran que se requiere de un método de estadificación preoperatorio más preciso que facilite las decisiones terapéuticas en el tratamiento de los tumores rectales.En otro orden, recuerdan que la inestabilidad cromosómica es una característica importante de diferentes tumores, entre los que se incluye el cáncer rectal. Entre las alteraciones comunes en el carcinoma colorrectal, se destacan las vinculadas con las regiones 5q, 8, 13q, 17p, 18q y 20q. En algunos estudios, se demostró que las aberraciones cromosómicas son frecuentes incluso en los adenomas y se correlacionan con la presencia de displasia de alto grado. Asimismo, en otros trabajos se ha identificado la existencia de heterogeneidad intratumoral, con diferentes anomalías cromosómicas en distintos sectores de un mismo tumor.En este ensayo, los investigadores compararon sistemáticamente las características de la inestabilidad cromosómica en las áreas de adenoma y carcinoma que coexisten en piezas quirúrgicas resecadas mediante MET, con la evaluación de los efectos de la heterogeneidad intratumoral por medio del análisis ex vivo.Materiales y métodosSe seleccionaron 36 piezas quirúrgicas que habían sido clasificadas de manera preoperatoria como adenomas, pero en las cuales se confirmó histológicamente la presencia de carcinoma rectal. Se efectuaron en cada preparado 3 biopsias posoperatorias ex vivo, con la finalidad de medir la concentración de ADN, por un lado, y de analizar la pérdida del estado heterocigótico (PEH) de las muestras por medio de pruebas con micromatrices de ADN, por el otro.Como grupo de control y a fines comparativos, los autores utilizaron datos de 21 piezas quirúrgicas correspondientes a adenomas rectales, obtenidos de una publicación propia realizada en 2007.Del mismo modo, se llevó a cabo la detección de las mutaciones de los genes APC y KRAS, así como la determinación mediante inmunohistoquímica de la tinción nuclear del gen p53 y del polipéptido SMAD4.Todos los datos reunidos fueron procesados estadísticamente por medio del cálculo de los coeficientes de correlación de Pearson y se estableció como significativo un valor de p < 0.05.ResultadosCon el fin de estudiar las aberraciones genéticas presentes inicialmente en el componente de tejido adenomatoso de las piezas quirúrgicas, los investigadores evaluaron el número de alteraciones y la PEH. El examen completo se efectuó sobre 32 muestras de tejido formado sólo por células malignas (C/C) y sobre 42 biopsias de adenomas con focos de carcinoma (A/C). Las observaciones se compararon con los adenomas puros (A/A) del artículo previamente publicado por los autores, en el cual habían demostrado la existencia de ciertas alteraciones específicas del tejido adenomatoso (pérdida de 1p36, 4q32-pter y 5q; ganancia de 7p15-11 y 12q13).En cambio, en este ensayo se señala que las anomalías genéticas eran distintas entre los grupos C/C y A/A. De esta manera, destacan que ciertas alteraciones (ganancia de 13q y de 20q, pérdida de 18q12-22) fueron significativamente diferentes entre las piezas A/C y A/A. Paralelamente, algunas diferencias entre los grupos C/C y A/C también resultaron estadísticamente relevantes (ganancia de 8q22-24 y 13q, pérdida de 18q12-22). En este contexto, se identificó un modelo de progresión de eventos para el carcinoma, en el cual la pérdida de 8p, 14q y 15q, junto con la ganancia de 19q, se encontraban aumentados en las muestras C/C en relación con las piezas A/C.Por otra parte, los autores describen un elevado porcentaje de mutaciones en los genes APC y KRAS, con cifras comparables en los grupos A/C (62% y 67%, respectivamente) y C/C (50% y 46%, en el mismo orden). Se afirma que el 64% de los tejidos estudiados presentaba mutaciones del gen APC asociadas con PEH y pérdida de 5q, mientras que la prevalencia de retención del mencionado 5q alcanzó el 52% (p no significativa). Por lo tanto, no se observaron diferencias en el tipo de mutación y, en consecuencia, en la concentración de las uniones de beta-catenina (la proteína codificada por este gen) entre los grupos A/A, A/C y C/C. De la misma manera, no se verificó la presencia de diferencias significativas en el análisis de las mutaciones más habituales del gen KRAS para los 3 grupos.Por otra parte, por medio de técnicas confiables de inmunohistoquímica, los investigadores notaron que el número de mutaciones en la proteína p53, asociada con la carcinogénesis de estos tumores, fue significativamente más elevado en las piezas quirúrgicas del grupo A/C que en las del grupo control A/A (p = 0.022), y en las del grupo C/C en comparación tanto con las muestras A/C y A/A (p = 0.006 y p < 0.001, respectivamente). Estas alteraciones en la proteína p53 se correlacionaron de manera sustancial con la pérdida de 17p (p < 0.001).De modo análogo, tanto el descenso como la pérdida completa de la expresión del gen SMAD4 se encontraban significativamente aumentados en el grupo A/C en relación con las piezas quirúrgicas A/A (p = 0.04 y p = 0.011, de manera respectiva). Asimismo, la desaparición completa de este gen tuvo una mayor prevalencia en las muestras procedentes del grupo C/C al compararlos con las del grupo A/A (p < 0.001). Además, la pérdida de 18q se correlacionó tanto con el descenso (p = 0.018) como con la pérdida completa de la expresión (p = 0.011) de este gen. Los autores advierten que el tamaño tumoral no guardaba relación con la cantidad total de aberraciones cromosómicas o con el número global de las 5 alteraciones asociadas con malignidad histológica. Del mismo modo, no se observó una correlación entre el estadio tumoral (T1 o T2) y la inestabilidad cromosómica o las aberraciones vinculadas con el cáncer.Con el objetivo de simular el análisis preoperatorio de la inestabilidad cromosómica, los investigadores efectuaron 3 biopsias ex vivo en regiones aleatorias de las piezas quirúrgicas. Tanto el número de aberraciones genéticas como la proporción de tejidos correspondientes a adenoma y a carcinoma para cada paciente resultaron semejantes en la mayor parte de los casos. Los coeficientes de correlación del número total de aberraciones cromosómicas y de la cantidad de alteraciones genéticas asociadas con malignidad entre cada biopsia y su correspondiente fracción de tejido fueron de 0.660 (p = 0.003) y 0.807 (p < 0.001), respectivamente. En los modelos de simulación con toma de una única biopsia, los niveles de correlación obtenidos fueron menores. DiscusiónPara una adecuada estadificación preoperatoria de los tumores rectales, en especial aquellos que pueden resecarse por medio de MET, es necesaria la identificación de los adenomas con focos invasivos. Los autores exponen que, en un estudio previo, han demostrado que 5 aberraciones cromosómicas específicas permiten discriminar los adenomas sésiles de los carcinomas. En el presente trabajo, afirman que 2 o más de dichas anomalías se encuentran presentes en el 46% del tejido adenomatoso de las piezas quirúrgicas analizadas, mientras que el incremento de estas aberraciones en la progresión al carcinoma fue relativamente pequeño. Asimismo, de acuerdo con el análisis de la heterogeneidad intratumoral, sostienen que deben realizarse múltiples biopsias para establecer correctamente las características de la inestabilidad cromosómica.De este modo, la ganancia de 13q y 20q, así como la pérdida de 18q, tenían una mayor prevalencia en las piezas quirúrgicas del grupo A/C en comparación con las muestras A/A. Las otras dos alteraciones asociadas con malignidad (ganancia de 8q y pérdida de 17p) también estaban elevadas, aunque en porcentajes no significativos. Además, se describe una correlación relevante entre la pérdida de 17p y el aumento de las aberraciones nucleares de la proteína p53 por un lado, y entre la pérdida de 18q y las mutaciones del gen SMAD4, por el otro.Si bien, a diferencia de otros artículos publicados, los investigadores no identificaron una combinación específica de eventos, señalan que la ganancia de 19q y la pérdida de 8p, 14q y 15q parecen circunstancias tardías en la progresión del cáncer. Por otra parte, en el análisis de las biopsias realizadas ex vivo se demostró una gran heterogeneidad intratumoral mediante técnicas de polimorfismo de nucleótidos simples. De modo inesperado, algunas muestras de tejido adenomatoso presentaban más aberraciones que las células carcinomatosas. Atribuyen este hallazgo a la heterogeneidad tumoral, ya que el tejido maligno pudo haberse originado en una proliferación clonal diferente a la de las células adenomatosas estudiadas. Asimismo, conjeturan como explicación alternativa a la mayor proporción de estroma de los carcinomas, ya que la menor densidad celular puede asociarse con mayor dificultad para distinguir algunas de las aberraciones.Los investigadores comentan que el 42% de las fracciones adenomatosas de las piezas quirúrgicas tenían al menos 2 anomalías cromosómicas asociadas con malignidad. Además, la identificación de la proteína p53 por inmunohistoquímica permitió una distinción más exacta entre los adenomas puros y el tejido adenomatoso de las piezas quirúrgicas con cáncer, en comparación con la evaluación de la pérdida de 17p. De todos modos, aclaran que no puede excluirse que otros genes participen de este proceso, ya que, entre otros, BRCA2, Rb y otros genes supresores de tumores se localizan en el cromosoma 13q. Acotan que, si bien en la mayor parte de los cánceres se observa pérdida de material genético del citado 13q, en el carcinoma colorrectal se describe ganancia de genes en este cromosoma.ConclusionesEl componente adenomatoso de los carcinomas rectales presenta un grado importante de inestabilidad cromosómica, con un incremento relativamente mínimo de las alteraciones genéticas en su transición al cáncer. Los investigadores consideran que la presencia de eventos cromosómicos específicos puede predecir la transformación maligna de los adenomas rectales sésiles. Con el análisis de 3 biopsias por cada tumor, la mayor parte de estas aberraciones pueden detectarse de manera confiable.

CANCER DE PANCREAS NUEVAS DROGAS

Critical Reviews in Oncology Hematology 67(1):27-38 Jul, 2008


El cáncer de páncreas tiene una elevada mortalidad, con una tasa de supervivencia a 5 años de menos del 4%. El único tratamiento potencialmente curativo para la enfermedad localizada es la cirugía; aunque la mediana de la supervivencia de los casos sometidos a cirugía radical es de aproximadamente 20 meses, con una tasa de supervivencia a 2 años del 20% al 40%. El mal pronóstico se debe a que, al momento del diagnóstico, el 80% de los pacientes no son candidatos para la resección quirúrgica debido a la diseminación local o a la presencia de metástasis. La mayoría de los casos sólo es pasible de tratamientos paliativos para mejorar la calidad de vida, pero la mediana de la supervivencia comunicada para la enfermedad avanzada es de 3 a 4 meses. Después de una publicación aparecida hace aproximadamente 10 años, la gemcitabina se transformó en el quimioterápico de elección para la enfermedad avanzada luego de demostrar su superioridad frente al fluorouracilo. En esta reseña, se analizaron los avances terapéuticos para el cáncer de páncreas.Tratamiento quirúrgico para el cáncer de páncreasComo se mencionó anteriormente, sólo entre el 15% y el 20% de los pacientes tienen enfermedad resecable al momento del diagnóstico y, aun en estos casos, la supervivencia es mala ya que llega solamente a entre el 20% y el 40% a los 2 años. El carcinoma pancreático resecable se define como un tumor sin metástasis a distancia y con un plano tisular definible entre éste y las arterias regionales. El fracaso del tratamiento quirúrgico se debe, en el 97% de los casos, a la recurrencia locorregional y a las metástasis abdominales tanto hepáticas como peritoneales. Según los autores, estos resultados indican que la cirugía per se no es suficiente para mejorar el pronóstico y que son necesarios tratamientos adicionales.Terapia adyuvante y neoadyuvante para el cáncer pancreáticoComentan los autores, que las pruebas disponibles avalan la quimioterapia adyuvante en el cáncer de páncreas y puede utilizarse gemcitabina o fluorouracilo durante 6 meses. La quimioradioterapia adyuvante puede ser útil después de la resección quirúrgica con márgenes de resección positivos, aunque es necesaria la realización de más estudios aleatorizados. Para los investigadores, la implementación de quimioterapia adyuvante crea dificultades para los pacientes debido principalmente a las secuelas de la cirugía y, por ende, puede ser más útil el tratamiento prequirúrgico para reducir la masa tumoral en la enfermedad localmente avanzada y aumentar la posibilidad de resección quirúrgica radical. Estos datos señalan un posible lugar para la terapia neoadyuvante, aunque se realizaron pocos ensayos de este tipo. Por ello, la terapia neoadyuvante para tumores pancreáticos potencialmente resecables permanece en fase experimental ya que no hay ensayos aleatorizados amplios.Enfermedad avanzadaEl cáncer pancreático avanzado comprende dos situaciones clínicas: la enfermedad localmente avanzada y la enfermedad metastásica. Destacan los autores, que se evaluaron nuevas estrategias terapéuticas en los últimos años a fin de mejorar el pronóstico en los casos de tumores pancreáticos avanzados, pero éste continúa siendo malo, con una mediana de supervivencia que oscila entre 6 y 10 meses para la enfermedad localmente avanzada y de 3 a 6 meses para la enfermedad metastásica.El cáncer de páncreas irresecable localmente avanzado se define como el tumor que incluye una estructura vascular -como la arteria mesentérica superior, el eje celíaco o la vena mesentérica superior o la confluencia portal- en ausencia de metástasis a distancia, así como una masa ganglionar peripancreática. Se evaluaron diversos enfoques preoperatorios a fin de disminuir la masa tumoral y posibilitar la resección quirúrgica radical, que es el único tratamiento potencialmente curativo. Por medio de los resultados de diferentes ensayos, se señaló que en un 12% a un 22% de los pacientes fue posible la resección quirúrgica del tumor primario luego de la quimiorradioterapia y que, en estos casos, se logró prolongar la supervivencia en forma leve, pero significativa (10 meses) en comparación con la quimioterapia o la radioterapia por separado (6 a 9 meses). En conjunto, los resultados de los estudios aleatorizados de fase III con 5-fluorouracilo y de fases I y II con gemcitabina, concurrentemente con la radioterapia, indicaron que la quimiorradioterapia mejoró la supervivencia y la calidad de vida comparado con los cuidados de sostén con radioterapia solamente. Por otro lado, indican los autores que no se ha definido claramente el papel de la quimioterapia sola respecto de la quimiorradioterapia. También, hay que considerar que algunos pacientes con enfermedad localmente avanzada pueden presentar una progresión tumoral rápida y presentar enfermedad metastásica en semanas, a pesar del tipo de tratamiento y de que estrategias tan intensivas pueden ser difíciles de tolerar por individuos que de por sí están en mal estado general, y, además, por la proximidad de estructuras radiosensibles al lecho pancreático. Por ello, la quimioterapia es el tratamiento estándar más aceptado para la enfermedad localmente avanzada, mientras que la quimiorradioterapia debe reservarse para casos seleccionados con buen estado general y sin signos de enfermedad metastásica.En cuanto a la enfermedad metastásica, la quimioterapia nunca es curativa y los potenciales beneficios paliativos deben sopesarse con los efectos tóxicos. El papel de la quimioterapia como tratamiento paliativo para el cáncer pancreático avanzado se demostró en diversos ensayos clínicos en los últimos años y en un metanálisis recientemente publicado que mostraron que dicho tratamiento posibilitó una mejoría en la supervivencia y en la calidad de vida en comparación con los cuidados de sostén solamente. Sobre la base de un estudio aleatorizado de fase III que mostró la superioridad de la gemcitabina como agente único con respecto a la monoterapia en bolo con 5-fluorouracilo en la mejoría clínica y la supervivencia en la enfermedad avanzada, la primera se convirtió en el tratamiento de primera línea para el cáncer pancreático avanzado metastásico, mientras que el 5-fluorouracilo quedó como una alternativa aceptable. Además, según los autores, hasta el momento no se pudo demostrar la superioridad clínica de la gemcitabina sobre los esquemas más activos con 5-fluorouracilo como su administración en infusión o con ácido folínico. Diversos ensayos de fase III evaluaron la combinación de gemcitabina con otros agentes quimioterápicos como el cisplatino, oxaliplatino, 5-fluorouracilo, capecitabina e irinotecán -mayormente de a pares-, con el objetivo de mejorar el pronóstico de la enfermedad avanzada. En ellos no se pudo demostrar una superioridad sobre la utilización de gemcitabina como monoterapia en cuanto a un incremento en la supervivencia. Sin embargo, destacan que la mayoría de estos estudios no tuvo el suficiente poder estadístico para detectar diferencias leves en la supervivencia. No obstante, un metanálisis que incluyó 3 687 pacientes con cáncer pancreático avanzado mostró, por un lado, un beneficio leve en la supervivencia para la combinación de gemcitabina con análogos del platino en las personas más jóvenes con buen estado general, y por otro, su ineficacia o resultados perjudiciales en aquellas con mal estado general.Un metanálisis publicado recientemente con 9 970 pacientes con cáncer pancreático localmente avanzado o metastásico confirmó tanto el beneficio significativo en la supervivencia de la quimioterapia comparado con los cuidados paliativos como la superioridad de la combinación de regímenes basados en gemcitabina respecto de la gemcitabina como monoterapia. Un análisis de subgrupo avaló la utilización de esta droga en combinación con un compuesto platínico o capecitabina. Los investigadores señalan que, si se toman en conjunto estos datos, la quimioterapia combinada con un análogo del platino o capecitabina puede tener beneficiosos en determinados subgrupos de pacientes, específicamente los más jóvenes y con buen estado general, mientras que los individuos de mayor edad o con mal estado general son candidatos para la monoterapia con gemcitabina.Aproximadamente la mitad de los enfermos fracasan con el tratamiento de primera línea, pero aquellos en buen estado general pueden ser candidatos a una quimioterapia de segunda línea, aunque los datos al respecto son limitados y no hay consensos sobre los regímenes de rescate. Dos ensayos retrospectivos recientes indicaron que los casos seleccionados (pacientes más jóvenes, en buen estado general y con progresión de la enfermedad después de al menos 6 meses del tratamiento inicial) pueden ser buenos candidatos para la terapia de segunda línea y obtener beneficios en cuanto al control de los síntomas relacionados con la enfermedad y el tiempo para la progresión. Los sujetos que respondieron a la quimioterapia de primera línea con gemcitabina tienen mayor probabilidad de obtener una remisión parcial o la estabilidad de la enfermedad después de un tratamiento de segunda línea que incluya 5-fluorouracilo y oxaliplatino. La combinación de oxaliplatino, fluorouracilo y leucovorina fue bien tolerada. La terapia de segunda línea en la enfermedad refractaria a gemcitabina comprende la combinación de capecitabina con oxaliplatino o la monoterapia con capecitabina, tratamientos ambos que demostraron actividad.Sin embargo, las opciones terapéuticas para el cáncer pancreático avanzado son limitadas y, por ello, surgió el interés en investigar las terapias biológicas dirigidas. En un ensayo aleatorizado se comparó la combinación de gemcitabina más marimastat, un inhibidor de las metaloproteinasas, con gemcitabina más placebo, pero no pudieron demostrarse diferencias en cuanto a la supervivencia global, la supervivencia libre de progresión de la enfermedad y la tasa de respuesta global entre los grupos. En otros estudios, tampoco pudieron demostrarse ventajas en la supervivencia global cuando se evaluaron los inhibidores de la farnesil transferasa (tipifarnib) en combinación con gemcitabina o las drogas antiangiogénicas -como el bevacizumab o el sorafenib- combinadas con gemcitabina en comparación con gemcitabina más placebo. Con respecto a los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico, se demostró una ventaja mínima pero significativa en la supervivencia a favor del erlotinib combinado con gemcitabina; resultados comparables se obtuvieron con la combinación de gefitinib con gemcitabina. El uso de cetuximab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el dominio extracelular del receptor del factor de crecimiento epidérmico, mostró resultados promisorios en los ensayos preliminares. Sin embargo, un estudio que comparó el cetuximab más gentamicina con gemcitabina sola en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico, no pudo demostrar una ventaja clínica significativa con respecto a la supervivencia global, la supervivencia libre de progresión y la respuesta. Los estudios que examinaron la combinación de cetuximab, gemcitabina y análogos del platino mostraron resultados contradictorios.ConclusiónLa cirugía es el único tratamiento potencialmente curativo para el cáncer de páncreas. Sin embargo, el 80% de los pacientes presentan enfermedad irresecable al momento del diagnóstico. Después de que se demostraron los beneficios clínicos y la mejoría en la supervivencia global con la quimioterapia con gemcitabina hace 10 años, este agente se transformó en la terapia de elección para el cáncer pancreático avanzado. Aunque se evaluó la actividad de nuevos agentes quimioterápicos o terapias biológicas en combinación con gemcitabina, con el objetivo de mejorar el pronóstico, la mayoría de los resultados fueron desalentadores o mostraron un beneficio significativo mínimo en la supervivencia. Es necesaria la evaluación tanto de nuevas estrategias terapéuticas como de las terapias biológicas para mejorar los resultados en pacientes con esta enfermedad.

CANCER Y OBESIDAD

Lancet 371(9612):569-578 Feb, 2008

IntroducciónEl exceso de peso, definido como el índice de masa corporal (IMC) de entre 25 y 29.9 kg/m2 y la obesidad -IMC mayor de 30 kg/m2- se asociarían con un mayor riesgo de presentar distintos tumores. Sin embargo, debido a las diferencias en el diseño de los estudios realizados para demostrarlo, es difícil establecer claramente la relación entre el IMC y el riesgo de cáncer.En 2007, en un informe de la World Cancer Research Fund se concluyó que el exceso de peso se asociaría con un riesgo mayor de adenocarcinoma de esófago, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, de mama en la posmenopausia, de endometrio y de riñón, y también que existe una relación probable con el cáncer de vesícula biliar. Sin embargo, no se ha estudiado si el exceso de peso se vincula con una mayor incidencia de tumores menos frecuentes, si el sexo influye sobre el riesgo y si el riesgo es similar en poblaciones diferentes.MétodosPara esta revisión sistemática, los autores analizaron los artículos de las bases de datos Medline y Embase en los que se evaluaba la asociación entre el peso y la incidencia de cáncer de diferentes localizaciones: colorrectal, gastroesofágico, hepatobiliar, leucemia, pulmón, melanoma, mieloma múltiple, linfomas no Hodgkin, páncreas, riñón, tiroides, próstata, mama, endometrio y ovarios. Incluyeron los estudios en los que se describía el IMC inicial de los pacientes y la incidencia de cáncer durante el seguimiento. En los trabajos se debía indicar por separado el riesgo en hombres y en mujeres -riesgo relativo, hazard ratio u odds ratio- con intervalos de confianza del 95%, y su relación con las tres categorías del IMC. Se incluyeron estudios de cohorte, estudios de casos y controles anidados de los estudios de cohorte y los grupos control de los ensayos clínicos controlados. Dos investigadores analizaron por separado los criterios de inclusión de los artículos seleccionados.Dividieron a la población en 5 grupos según la proveniencia del estudio: norteamericanos (80% raza blanca), europeos y australianos, los provenientes de Asia y del Pacífico, los que incluían diversas razas y los que incluían principalmente individuos afroamericanos.La calidad metodológica se evaluó en función de la duración del seguimiento, si el IMC era el informado por el paciente o medido por los investigadores y el método por el que se habían ajustado los resultados por los potenciales factores de confusión.Las estimaciones de riesgo específicas para las diferentes categorías se transformaron en factores para estimar el cociente de riesgo (risk ratio) asociado con el aumento de 5 kg/m2 del IMC, y el valor asignado a cada categoría del IMC era el valor medio en las categorías cerradas y la mediana en las categorías abiertas. Combinaron el cociente de riesgo del incremento de 5 kg/m2 del IMC con el modelo de efectos al azar y utilizaron el factor para estimar el riesgo más ajustado.Evaluaron la heterogeneidad de los estudios y realizaron análisis de meta-regresión para identificar las variables de cada estudio que modificaban la asociación entre el aumento del IMC y el riesgo de cáncer y que podrían influir en la heterogeneidad de los resultados. Realizaron luego análisis de sensibilidad y midieron la influencia de cada estudio sobre los resultados generales. También evaluaron la presencia de sesgos de publicaciónResultadosSe incluyeron 141 artículos que cumplían con los criterios preestablecidos. Estos trabajos se referían a 76 estudios -67 de cohorte, 6 de casos y controles anidados y 3 ensayos clínicos aleatorizados. Veintiocho provenían de EE. UU., 35 de Europa y Australia, 11 de Asia y el Pacífico, una cohorte era de distintas razas y en dos estudios se analizaron individuos de raza negra. La mayoría de los artículos habían sido publicados después de 2004.En el análisis se incluyeron 282 137 casos de cáncer, 154 333 en hombres y 127 804 en mujeres, en un seguimiento de más de 133 000 000 personas/año. El tiempo de seguimiento, el método utilizado para determinar el IMC y el número de factores de confusión fueron diferentes para los distintos tumores.En los hombres, el aumento del IMC se asoció con una mayor incidencia de adenocarcinoma de esófago (RR 1.52), tiroides (RR 1.33), colon (RR 1.24) y renal (RR 1.24) y se observó una relación más débil con el melanoma (RR 1.17), mieloma múltiple (RR 1.11), cáncer de recto (RR 1.09), leucemia (RR 1.08) y linfoma no Hodgkin (RR 1.06). Se verificó una elevada heterogeneidad entre los estudios en los que se analizaban los cánceres de tiroides y de hígado, mientras que en los otros fue moderada o baja.En las mujeres, el incremento del IMC de 5 kg/m2 se asoció con el aumento de riesgo de cáncer de endometrio (RR 1.59), vesícula biliar (RR 1.59), renal (RR 1.34) y adenocarcinoma de esófago (RR 1.51), y se observó una relación más débil con el riesgo de leucemia (RR 1.17), cáncer de tiroides (RR1.14), cáncer de mama en la posmenopausia (RR 1.12), páncreas (RR 1.12), colon (RR 1.09) y linfomas no Hodgkin (RR 1.07). La heterogeneidad fue elevada para los cánceres de endometrio, pulmón y leucemia y moderada o baja para los tumores de otras localizaciones.Asimismo, se observó una asociación negativa entre el incremento del IMC y el riesgo de cáncer de pulmón (RR 0.76 en los hombres y 0.8 en las mujeres), pero el tabaquismo, que en general se vincula con un IMC más bajo, es un factor de confusión importante para el análisis del riesgo de cáncer de pulmón. En 5 estudios prospectivos se comparó la relación entre el IMC y el cáncer de pulmón en pacientes tabaquistas y no tabaquistas, y se observó que el cociente de riesgo en los fumadores era de 0.76 (IC 95% 0.67- 0.85), mientras que no se encontró relación entre los no fumadores.Los autores realizaron análisis de meta-regresión para evaluar si existían diferencias entre hombres y mujeres y verificaron una asociación más fuerte entre el aumento del IMC y el cáncer de colon y de recto en los hombres, mientras que en las mujeres, la relación más fuerte se observó respecto del cáncer renal. Las observaciones acerca del cáncer de colon se registraron en varios estudios, mientras que la relación entre el IMC y los otros tumores surgían principalmente de un estudio realizado en Noruega.En todas las poblaciones se demostró la existencia de la asociación entre el IMC y el riesgo de cáncer, aunque la heterogeneidad de los estudios podría explicar las diferencias de los resultados respecto de algunos tumores. Por ejemplo, en los trabajos provenientes de Asia y del Pacífico se observó la relación entre el IMC y el cáncer de mama en mujeres premenopáusicas que no se registró en los estudios provenientes de otros lugares. Asimismo, la asociación entre el IMC y el cáncer de mama en la posmenopausia también fue más notoria en los ensayos en los que se analizaba esa población que en los realizados en EE.UU., Australia y Europa.El riesgo de cáncer de mama en la posmenopausia fue similar en estudios en los que se incluían sólo mujeres posmenopáusicas y en aquellos que incluían tanto mujeres premenopáusicas como posmenopáusicas.El método por el que se obtenía el IMC influyó sobre la asociación de este parámetro con el cáncer en las mujeres pero no en los hombres, y no se observaron otras variables dependientes de los estudios que modificaran los resultados.Cuando el análisis se realizó con un modelo de efectos fijos en lugar de con un modelo de efectos aleatorios, los hallazgos fueron similares, aunque se comprobó que el cociente de riesgo para el cáncer de hígado y de tiroides era menor en los hombres y que el cociente de riesgo del cáncer de vesícula en las mujeres era más atenuado.Los puntos intermedios determinados para el IMC por los autores del estudio no modificaron los resultados respecto de los valores asignados en otros ensayos clínicos.Se observó que la asociación entre el aumento del IMC y el cáncer de endometrio no es lineal, y que el incremento del riesgo por cada 5 kg/m2 de aumento del IMC era más importante en aquellas personas con IMC mayor de 28 kg/m2 (RR 3.04).Finalmente, se comprobó que existirían diferencias respecto del riesgo de cáncer de colon en hombres y en mujeres y que en los estudios con poblaciones más pequeñas este riesgo era más notorio. Sin embargo, estas diferencias se mantuvieron cuando se excluyeron del análisis los estudios en los que se habían incluido menos de 150 pacientes.DiscusiónEl aumento del IMC se asocia con el incremento del riesgo de cáncer de diferentes localizaciones y, si bien este riesgo sería semejante en individuos de razas distintas, en los estudios provenientes de Asia y del Pacífico se encontró una relación más fuerte con el cáncer de mama; sin embargo, estas observaciones deberían ser confirmadas con nuevos ensayos clínicos. Los autores explican que en la realización de los metanálisis siempre existe el riesgo de aparición de sesgos y de que los factores de confusión provenientes de los ensayos cínicos incluidos en la revisión influyan sobre los resultados. Para disminuir este riesgo, incluyeron únicamente estudios prospectivos y de cohorte anidados incluidos en los ensayos clínicos prospectivos y excluyeron otros estudios de casos y controles en los que la probabilidad de algunos sesgos es mayor. Asimismo, realizaron análisis de meta-regresión para evaluar la heterogeneidad de los trabajos. Demostraron que el método utilizado para la obtención del IMC (medición de la talla y el peso por los investigadores o la información brindada por los participantes) afecta los resultados y genera mayor heterogeneidad, y que este efecto sería más notorio en las mujeres que en los hombres.El aumento del IMC se asocia con una mayor incidencia de algunos cánceres, aunque no de todos, y esta observación indicaría que esta relación no se debe a la presencia de sesgos o de factores de confusión. Sin embargo, los autores aclaran que en el análisis de algunos estudios no se incluyeron posibles factores de confusión, como el tabaquismo en relación con el cáncer escamoso de esófago, que se asocia con el incremento del riesgo de este tipo de tumor.Con respecto al cáncer de mama en la posmenopausia se observó que el aumento del IMC, tanto antes de la menopausia como después de ésta, se vincula con un mayor riesgo, aunque explican que en los estudios no se evaluó la influencia de factores como el tratamiento de reemplazo hormonal o las imágenes de las mamografías que podrían ser factores de confusión.Los autores expresan que otras medidas antropométricas, como la relación cintura-cadera o la circunferencia de cintura podrían ser superiores al IMC para evaluar la masa grasa visceral y, por lo tanto, la relación entre el exceso de peso y el riesgo de cáncer. Pero debido a que estas mediciones se habían registrado en pocos artículos, no pudieron evaluar esta relación. Destacan que en este estudio se observaron diferencias entre hombres y mujeres en cuanto al impacto del IMC sobre el riesgo de cáncer, factor que se debería considerar en próximos trabajos al respecto.Los mecanismos por los cuales la obesidad se asociaría con el riesgo de cáncer no se han establecido con claridad, pero los factores hormonales como la insulina y el factor de crecimiento 1 similar a la insulina (IGF-1), las hormonas sexuales y las adipoquinas podrían estar implicados. Si bien la insulina se vincula con los otros tres ejes hormonales, el papel de los distintos factores variaría en relación con los diferentes tipos de cáncer. La hiperinsulinemia crónica se asocia con el incremento del IGF-1 libre que produce cambios que favorecen la proliferación celular e inhiben la apoptosis y, por lo tanto, facilitaría la aparición de tumores.El incremento del IGF-1 se asocia con un aumento del riesgo de cáncer de colon, recto y próstata y también con el cáncer de mama en la premenopausia. En las mujeres, la concentración de IGF-1 suele ser superior a la que se encuentra en los hombres.El exceso de enzima aromatasa, secundario al exceso de tejido adiposo, podría estar relacionado con el aumento del riesgo de cáncer de mama en la posmenopausia. Esta enzima transforma los precursores androgénicos en estradiol. Asimismo, el exceso de estradiol promueve la proliferación de las células del endometrio e inhibe la apoptosis, y la hiperinsulinemia, que se vincula con la disminución de la concentración de globulina fijadora de hormonas sexuales, causa un incremento del estradiol biodisponible.En las mujeres, a diferencia de lo que ocurre en los hombres, la obesidad se asocia con el aumento de la concentración de testosterona, lo que podría explicar algunas diferencias que se observan entre los dos sexos respecto de la relación del IMC con el riesgo de cáncer.La concentración plasmática de adiponectina tiene una relación inversa con el IMC y se encuentra más elevada en las mujeres que en los hombres. Esta adipoquina aumenta la sensibilidad a la insulina y, en ensayos con animales, se ha demostrado que inhibe el crecimiento tumoral. En algunos estudios con seres humanos se ha demostrado una relación inversa entre la concentración de adiponectina y el riesgo de cáncer.Sin embargo, estos no serían los únicos factores relacionados con la obesidad que favorecerían la aparición de tumores. Entre otros mecanismos se mencionan el efecto de las citoquinas inflamatorias, la alteración de la respuesta inmune, el estrés oxidativo, la hipertensión, la peroxidación de lípidos y el reflujo gastroesofágico.En las sociedades occidentales, el número de personas con sobrepeso y obesidad ha aumentado en los últimos años, y se proyecta que seguirá en ascenso. Es posible que en los próximos años, el exceso de peso sea el factor relacionado con el estilo de vida asociado con mayor frecuencia con la aparición de tumores

CANCER Y OBESIDAD

Lancet 371(9612):569-578 Feb, 2008

IntroducciónEl exceso de peso, definido como el índice de masa corporal (IMC) de entre 25 y 29.9 kg/m2 y la obesidad -IMC mayor de 30 kg/m2- se asociarían con un mayor riesgo de presentar distintos tumores. Sin embargo, debido a las diferencias en el diseño de los estudios realizados para demostrarlo, es difícil establecer claramente la relación entre el IMC y el riesgo de cáncer.En 2007, en un informe de la World Cancer Research Fund se concluyó que el exceso de peso se asociaría con un riesgo mayor de adenocarcinoma de esófago, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, de mama en la posmenopausia, de endometrio y de riñón, y también que existe una relación probable con el cáncer de vesícula biliar. Sin embargo, no se ha estudiado si el exceso de peso se vincula con una mayor incidencia de tumores menos frecuentes, si el sexo influye sobre el riesgo y si el riesgo es similar en poblaciones diferentes.MétodosPara esta revisión sistemática, los autores analizaron los artículos de las bases de datos Medline y Embase en los que se evaluaba la asociación entre el peso y la incidencia de cáncer de diferentes localizaciones: colorrectal, gastroesofágico, hepatobiliar, leucemia, pulmón, melanoma, mieloma múltiple, linfomas no Hodgkin, páncreas, riñón, tiroides, próstata, mama, endometrio y ovarios. Incluyeron los estudios en los que se describía el IMC inicial de los pacientes y la incidencia de cáncer durante el seguimiento. En los trabajos se debía indicar por separado el riesgo en hombres y en mujeres -riesgo relativo, hazard ratio u odds ratio- con intervalos de confianza del 95%, y su relación con las tres categorías del IMC. Se incluyeron estudios de cohorte, estudios de casos y controles anidados de los estudios de cohorte y los grupos control de los ensayos clínicos controlados. Dos investigadores analizaron por separado los criterios de inclusión de los artículos seleccionados.Dividieron a la población en 5 grupos según la proveniencia del estudio: norteamericanos (80% raza blanca), europeos y australianos, los provenientes de Asia y del Pacífico, los que incluían diversas razas y los que incluían principalmente individuos afroamericanos.La calidad metodológica se evaluó en función de la duración del seguimiento, si el IMC era el informado por el paciente o medido por los investigadores y el método por el que se habían ajustado los resultados por los potenciales factores de confusión.Las estimaciones de riesgo específicas para las diferentes categorías se transformaron en factores para estimar el cociente de riesgo (risk ratio) asociado con el aumento de 5 kg/m2 del IMC, y el valor asignado a cada categoría del IMC era el valor medio en las categorías cerradas y la mediana en las categorías abiertas. Combinaron el cociente de riesgo del incremento de 5 kg/m2 del IMC con el modelo de efectos al azar y utilizaron el factor para estimar el riesgo más ajustado.Evaluaron la heterogeneidad de los estudios y realizaron análisis de meta-regresión para identificar las variables de cada estudio que modificaban la asociación entre el aumento del IMC y el riesgo de cáncer y que podrían influir en la heterogeneidad de los resultados. Realizaron luego análisis de sensibilidad y midieron la influencia de cada estudio sobre los resultados generales. También evaluaron la presencia de sesgos de publicaciónResultadosSe incluyeron 141 artículos que cumplían con los criterios preestablecidos. Estos trabajos se referían a 76 estudios -67 de cohorte, 6 de casos y controles anidados y 3 ensayos clínicos aleatorizados. Veintiocho provenían de EE. UU., 35 de Europa y Australia, 11 de Asia y el Pacífico, una cohorte era de distintas razas y en dos estudios se analizaron individuos de raza negra. La mayoría de los artículos habían sido publicados después de 2004.En el análisis se incluyeron 282 137 casos de cáncer, 154 333 en hombres y 127 804 en mujeres, en un seguimiento de más de 133 000 000 personas/año. El tiempo de seguimiento, el método utilizado para determinar el IMC y el número de factores de confusión fueron diferentes para los distintos tumores.En los hombres, el aumento del IMC se asoció con una mayor incidencia de adenocarcinoma de esófago (RR 1.52), tiroides (RR 1.33), colon (RR 1.24) y renal (RR 1.24) y se observó una relación más débil con el melanoma (RR 1.17), mieloma múltiple (RR 1.11), cáncer de recto (RR 1.09), leucemia (RR 1.08) y linfoma no Hodgkin (RR 1.06). Se verificó una elevada heterogeneidad entre los estudios en los que se analizaban los cánceres de tiroides y de hígado, mientras que en los otros fue moderada o baja.En las mujeres, el incremento del IMC de 5 kg/m2 se asoció con el aumento de riesgo de cáncer de endometrio (RR 1.59), vesícula biliar (RR 1.59), renal (RR 1.34) y adenocarcinoma de esófago (RR 1.51), y se observó una relación más débil con el riesgo de leucemia (RR 1.17), cáncer de tiroides (RR1.14), cáncer de mama en la posmenopausia (RR 1.12), páncreas (RR 1.12), colon (RR 1.09) y linfomas no Hodgkin (RR 1.07). La heterogeneidad fue elevada para los cánceres de endometrio, pulmón y leucemia y moderada o baja para los tumores de otras localizaciones.Asimismo, se observó una asociación negativa entre el incremento del IMC y el riesgo de cáncer de pulmón (RR 0.76 en los hombres y 0.8 en las mujeres), pero el tabaquismo, que en general se vincula con un IMC más bajo, es un factor de confusión importante para el análisis del riesgo de cáncer de pulmón. En 5 estudios prospectivos se comparó la relación entre el IMC y el cáncer de pulmón en pacientes tabaquistas y no tabaquistas, y se observó que el cociente de riesgo en los fumadores era de 0.76 (IC 95% 0.67- 0.85), mientras que no se encontró relación entre los no fumadores.Los autores realizaron análisis de meta-regresión para evaluar si existían diferencias entre hombres y mujeres y verificaron una asociación más fuerte entre el aumento del IMC y el cáncer de colon y de recto en los hombres, mientras que en las mujeres, la relación más fuerte se observó respecto del cáncer renal. Las observaciones acerca del cáncer de colon se registraron en varios estudios, mientras que la relación entre el IMC y los otros tumores surgían principalmente de un estudio realizado en Noruega.En todas las poblaciones se demostró la existencia de la asociación entre el IMC y el riesgo de cáncer, aunque la heterogeneidad de los estudios podría explicar las diferencias de los resultados respecto de algunos tumores. Por ejemplo, en los trabajos provenientes de Asia y del Pacífico se observó la relación entre el IMC y el cáncer de mama en mujeres premenopáusicas que no se registró en los estudios provenientes de otros lugares. Asimismo, la asociación entre el IMC y el cáncer de mama en la posmenopausia también fue más notoria en los ensayos en los que se analizaba esa población que en los realizados en EE.UU., Australia y Europa.El riesgo de cáncer de mama en la posmenopausia fue similar en estudios en los que se incluían sólo mujeres posmenopáusicas y en aquellos que incluían tanto mujeres premenopáusicas como posmenopáusicas.El método por el que se obtenía el IMC influyó sobre la asociación de este parámetro con el cáncer en las mujeres pero no en los hombres, y no se observaron otras variables dependientes de los estudios que modificaran los resultados.Cuando el análisis se realizó con un modelo de efectos fijos en lugar de con un modelo de efectos aleatorios, los hallazgos fueron similares, aunque se comprobó que el cociente de riesgo para el cáncer de hígado y de tiroides era menor en los hombres y que el cociente de riesgo del cáncer de vesícula en las mujeres era más atenuado.Los puntos intermedios determinados para el IMC por los autores del estudio no modificaron los resultados respecto de los valores asignados en otros ensayos clínicos.Se observó que la asociación entre el aumento del IMC y el cáncer de endometrio no es lineal, y que el incremento del riesgo por cada 5 kg/m2 de aumento del IMC era más importante en aquellas personas con IMC mayor de 28 kg/m2 (RR 3.04).Finalmente, se comprobó que existirían diferencias respecto del riesgo de cáncer de colon en hombres y en mujeres y que en los estudios con poblaciones más pequeñas este riesgo era más notorio. Sin embargo, estas diferencias se mantuvieron cuando se excluyeron del análisis los estudios en los que se habían incluido menos de 150 pacientes.DiscusiónEl aumento del IMC se asocia con el incremento del riesgo de cáncer de diferentes localizaciones y, si bien este riesgo sería semejante en individuos de razas distintas, en los estudios provenientes de Asia y del Pacífico se encontró una relación más fuerte con el cáncer de mama; sin embargo, estas observaciones deberían ser confirmadas con nuevos ensayos clínicos. Los autores explican que en la realización de los metanálisis siempre existe el riesgo de aparición de sesgos y de que los factores de confusión provenientes de los ensayos cínicos incluidos en la revisión influyan sobre los resultados. Para disminuir este riesgo, incluyeron únicamente estudios prospectivos y de cohorte anidados incluidos en los ensayos clínicos prospectivos y excluyeron otros estudios de casos y controles en los que la probabilidad de algunos sesgos es mayor. Asimismo, realizaron análisis de meta-regresión para evaluar la heterogeneidad de los trabajos. Demostraron que el método utilizado para la obtención del IMC (medición de la talla y el peso por los investigadores o la información brindada por los participantes) afecta los resultados y genera mayor heterogeneidad, y que este efecto sería más notorio en las mujeres que en los hombres.El aumento del IMC se asocia con una mayor incidencia de algunos cánceres, aunque no de todos, y esta observación indicaría que esta relación no se debe a la presencia de sesgos o de factores de confusión. Sin embargo, los autores aclaran que en el análisis de algunos estudios no se incluyeron posibles factores de confusión, como el tabaquismo en relación con el cáncer escamoso de esófago, que se asocia con el incremento del riesgo de este tipo de tumor.Con respecto al cáncer de mama en la posmenopausia se observó que el aumento del IMC, tanto antes de la menopausia como después de ésta, se vincula con un mayor riesgo, aunque explican que en los estudios no se evaluó la influencia de factores como el tratamiento de reemplazo hormonal o las imágenes de las mamografías que podrían ser factores de confusión.Los autores expresan que otras medidas antropométricas, como la relación cintura-cadera o la circunferencia de cintura podrían ser superiores al IMC para evaluar la masa grasa visceral y, por lo tanto, la relación entre el exceso de peso y el riesgo de cáncer. Pero debido a que estas mediciones se habían registrado en pocos artículos, no pudieron evaluar esta relación. Destacan que en este estudio se observaron diferencias entre hombres y mujeres en cuanto al impacto del IMC sobre el riesgo de cáncer, factor que se debería considerar en próximos trabajos al respecto.Los mecanismos por los cuales la obesidad se asociaría con el riesgo de cáncer no se han establecido con claridad, pero los factores hormonales como la insulina y el factor de crecimiento 1 similar a la insulina (IGF-1), las hormonas sexuales y las adipoquinas podrían estar implicados. Si bien la insulina se vincula con los otros tres ejes hormonales, el papel de los distintos factores variaría en relación con los diferentes tipos de cáncer. La hiperinsulinemia crónica se asocia con el incremento del IGF-1 libre que produce cambios que favorecen la proliferación celular e inhiben la apoptosis y, por lo tanto, facilitaría la aparición de tumores.El incremento del IGF-1 se asocia con un aumento del riesgo de cáncer de colon, recto y próstata y también con el cáncer de mama en la premenopausia. En las mujeres, la concentración de IGF-1 suele ser superior a la que se encuentra en los hombres.El exceso de enzima aromatasa, secundario al exceso de tejido adiposo, podría estar relacionado con el aumento del riesgo de cáncer de mama en la posmenopausia. Esta enzima transforma los precursores androgénicos en estradiol. Asimismo, el exceso de estradiol promueve la proliferación de las células del endometrio e inhibe la apoptosis, y la hiperinsulinemia, que se vincula con la disminución de la concentración de globulina fijadora de hormonas sexuales, causa un incremento del estradiol biodisponible.En las mujeres, a diferencia de lo que ocurre en los hombres, la obesidad se asocia con el aumento de la concentración de testosterona, lo que podría explicar algunas diferencias que se observan entre los dos sexos respecto de la relación del IMC con el riesgo de cáncer.La concentración plasmática de adiponectina tiene una relación inversa con el IMC y se encuentra más elevada en las mujeres que en los hombres. Esta adipoquina aumenta la sensibilidad a la insulina y, en ensayos con animales, se ha demostrado que inhibe el crecimiento tumoral. En algunos estudios con seres humanos se ha demostrado una relación inversa entre la concentración de adiponectina y el riesgo de cáncer.Sin embargo, estos no serían los únicos factores relacionados con la obesidad que favorecerían la aparición de tumores. Entre otros mecanismos se mencionan el efecto de las citoquinas inflamatorias, la alteración de la respuesta inmune, el estrés oxidativo, la hipertensión, la peroxidación de lípidos y el reflujo gastroesofágico.En las sociedades occidentales, el número de personas con sobrepeso y obesidad ha aumentado en los últimos años, y se proyecta que seguirá en ascenso. Es posible que en los próximos años, el exceso de peso sea el factor relacionado con el estilo de vida asociado con mayor frecuencia con la aparición de tumores
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