viernes, 16 de julio de 2010

Gastroenterology 137(2):404-409 Ago, 2009

Introducción
El cáncer colorrectal (CCR) tiene un componente familiar más significativo que otros tipos de tumores. Sin embargo, el CCR familiar engloba dos grupos de patologías diferentes. Por un lado, se encuentran los síndromes hereditarios de alta penetrancia genética, con una frecuencia del 3% al 5%, que incluyen el síndrome de Lynch y las poliposis familiares adenomatosas o hamatomatosas; en estas entidades se han identificado una gran cantidad de genes responsables, como el MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, APC, MYH, LKB1, SMAD4, BMPR1A y PTEN. Por otra parte, hay una gran cantidad de casos de cánceres de colon que se repiten en grupos familiares, sin relación con los síndromes nombrados, sin evidencia de un patrón definido de herencia mendeliana, y que representan del 15% al 20% de todos los casos de CCR. Se postula que la aparición de estas neoplasias tendría relación con genes de baja penetrancia.
En esta revisión los autores profundizan el estudio del CCR familiar no sindrómico.

Genética
La naturaleza del CCR familiar no sindrómico indica que habría múltiples mecanismos patogénicos implicados. Se han estudiado diversos genes que podrían estar involucrados en su génesis, como las variantes con menor penetrancia genética de aquellos que generan los síndromes hereditarios de CCR. El gen MYH actúa en la reparación del ADN, removiendo las bases de adenina defectuosas; cuando el gen está alterado se producen translocaciones en algunos genes clave. La mutación de 2 alelos del gen MYH se asocia con una forma más leve de poliposis adenomatosa y con un aumento del riesgo de presentar CCR de 93 veces. Además, algunas mutaciones de este gen predisponen al CCR con un patrón autonómico recesivo, que representa el 1% de todos estos tumores. Se postula que las mutaciones que afectan sólo a un alelo podrían relacionarse con un pequeño porcentaje de CCR familiares.
El síndrome de Lynch se caracteriza por presentar en forma temprana múltiples neoplasias en el colon, recto y otros órganos; su herencia es autosómica dominante y se debe a mutaciones de los genes de reparacion de errores de apareamiento (MMR), fundamentalmente de los genes MSH2, MSH1, MSH6 y PMS2. En este cuadro la falta de reparación del ADN genera un fenómeno de inestabilidad microsatelital (MSI), donde estas cortas secuencias de ADN acumulan errores que generan ganancia o pérdida repetitiva de material genético, y conducen a la inactivación de genes centrales para mantener la integridad celular, y de esta manera facilitan la carcinogénesis. Los polimorfismos del gen MMR podrían ser responsables de algunos casos de CCR no síndromico. Se ha identificado una mutación del gen MLH1, la variante MLH1 D132H, que se asocia con aumento del riesgo de CCR, aunque no presenta el fenómeno de MSI, mientras que el polimorfismo MLH1-93G>A se relaciona con tumores con MSI y el polimorfismo MSH6 G39E se vincula con un incremento del riesgo de cáncer de colon en hombres.
Las proteínas MYH y MSH6 actúan en forma simultánea durante el proceso de replicación del ADN, por lo que mutaciones germinales en ambos genes podrían aumentar el riesgo de CCR. Se ha comprobado que los enfermos con CCR que presentan mutaciones monoalélicas del MYH tienen con mayor frecuencia mutaciones concomitantes del MSH6 que aquellos sin mutación del MYH (11.5% contra 0%; p = 0.037).
Una de las variantes más comunes del gen TGFB1R denominada TGFB1R*6A se asocia con aumento de incidencia de cáncer de colon, de mama y de ovario. En un estudio se compararon un gran número de pacientes con CCR y controles sanos y se constató que los portadores del gen TGFB1R*6A presentaban un incremento del riesgo de CCR (odds ratio [OR] 1.20; intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 1.01-1.43), especialmente los homocigotos para esta variante (OR 2.02; IC 95% 1.18-3.48).
También se identificó la mutación I1307K APC que crea una región hipermutable en el gen APC y está presente en el 28% de los judíos askenazi con historia familiar de CCR.
Se han tratado de identificar los loci de varios cromosomas relacionados con la susceptibilidad familiar al CCR no sindrómico, entre los que se encuentran las regiones cromosómicas 9qq22.2-31.2, 11q13.2-11q13.4, 11122.1-1-23.1 y 14q23.1-14qq24.1. En un estudio reciente se identificaron los polimorfismos de nucleótido único (SNP) 8q23.3, 8qq24.21, 10p14, 11q23.1, 15q13.3 y 18q21.1 como responsables de alrededor del 3% del exceso de riesgo familiar de CCR. Si bien la contribución individual de cada SNP al aumento del riesgo de cáncer es bastante modesta, tendrían un efecto aditivo o sinérgico, ya que el riesgo aumenta con el número de alelos variantes de estos 6 SNP.
Además de permitir definir el riesgo de presentar la enfermedad, el estudio genético a gran escala puede conducir a identificar grupos de pacientes con diferente curso clínico, respuesta al tratamiento y pronóstico. En este sentido, se han identificado algunos SNP que se relacionan con la ubicación del tumor y con la edad en el momento del diagnóstico. También se ha postulado que algunos de estos SNP podrían actuar como modificadores del curso de la enfermedad en pacientes con síndrome de Lynch.

Identificación sistemática de pacientes
Los parientes de primer grado de enfermos con CCR presentan un riesgo doble o triple de tener esta enfermedad que la población general. Se ha comprobado que en estos sujetos el riesgo a los 40 años es el mismo que en la población general a los 50 años.
Hay varios factores que influyen en el riesgo familiar de CCR, como la cantidad de enfermos en la familia, el grado de parentesco y la edad en el momento del diagnóstico. La existencia de dos familiares de segundo grado con cáncer otorga mayor riesgo que un pariente de primer grado, y el riesgo aumenta en forma inversamente proporcional a la edad del caso índice en el momento del diagnóstico. La afección de familiares de segundo y tercer grado de parentesco también incrementa el riesgo de CCR, pero sólo un 50% más que el que se observa en la población general. También se estudiaron estas relaciones en la población con carcinomas colorrectales, donde se evidenció un riesgo de enfermedad de 1.78 en hermanos y padres de los pacientes afectados; el riesgo crecía a 2.59 cuando el tumor era diagnosticado en menores de 60 años. En otro estudio se obtuvieron datos similares al evaluar el riesgo de pólipos adenomatosos en parientes de primer grado de pacientes con CCR; el riesgo fue de 1.5 al considerar cualquier adenoma, y de 2.6 cuando se tomaron en cuenta sólo adenomas avanzados, con tamaño > 1 cm. o con componente velloso.
Si bien hay evidencia suficiente para efectuar pesquisa de cáncer de acuerdo con el riesgo familiar, no hay normativas específicas al respecto. Recientemente se publicaron las normas para la detección sistemática de CCR. Se indica realizar colonoscopia cada 5 años a todo pariente de primer grado de un paciente que presentó CCR antes de los 60 años, o con 2 o más familiares de primer grado afectados de cáncer a cualquier edad, comenzando a partir de los 40 años, o 10 años antes del caso más joven dentro de su grupo familiar. Por otra parte, en el caso de tener familiares directos con diagnóstico de CCR luego de los 60 años, o hasta 2 parientes de segundo grado, deben realizarse los estudios de pesquisa con la misma frecuencia que en la población general, pero comenzando a partir de los 40 años.
No existen estudios específicos para la detección sistemática de CCR en los sujetos con familiares afectados por la enfermedad. Quizás en el futuro exista un conocimiento más profundo de los alelos de baja penetrancia de riesgo, que permita estratificar tempranamente a los individuos en riesgo de CCR.

Consecuencias terapéuticas
Si bien el hecho de tener un familiar con CCR aumenta el riesgo de padecerlo, no hay evidencia de que esto tenga consecuencias sobre el curso y la evolución de la enfermedad. En un estudio se observó que en pacientes con cáncer de colon en estadio III tratados con quimioterapia adyuvante, los antecedentes familiares de CCR se relacionaron con una disminución significativa del riesgo de recaída y muerte. Se comprobó también que el riesgo era inversamente proporcional a la cantidad de parientes de primer grado afectados que tuviera el paciente. Estos datos parecen avalar la hipótesis de que los genes de baja penetrancia no sólo aumentarían el riesgo de presentar CCR, sino que mejorarían la supervivencia. Aunque aún no ha sido confirmado, los antecedentes familiares de CCR podrían ser un indicador de respuesta adecuada al tratamiento con quimioterapia adyuvante.

Conclusión
Los casos de CCR familiar no sindrómico podrían deberse a una herencia genética de baja penetrancia. En el futuro, el estudio de los genes más frecuentemente comprometidos y de otros aún no reconocidos, podría ser una herramienta fundamental para realizar la pesquisa de los individuos susceptibles, y optimizar el diagnóstico, el tratamiento y la prevención.

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